رژیم و شیوه تغذیه چگونه بر سوخت‌وساز تومور اثر می‌گذارد؟

پاسخ انواع سرطان به رژیم‌های گوناگون و اثر رژیم بر متابولیسم سلول سرطان کنجکاوی بیشتری ایجاد کرده است. بررسی می‌کنیم چگونه از تغذیه برای مدیریت سرطان بهتر استفاده کنیم. شیوه مصرف مواد مغذی توسط سلول سرطان را عوامل درونی و بیرونی، از جمله تعامل محیطی، تعیین می‌کنند و می‌توانند بر اثربخشی درمان اثر بگذارند. تغییر رژیم محیط تومور را تغییر می‌دهد. شواهد روشنی درباره تعامل رژیم و درمان و مهار رشد تومور وجود دارد. در این نوشته بررسی می‌کنیم عوامل غذایی چگونه می‌توانند رشد تومور را تحت تأثیر قرار دهند . مصرف مواد مغذی تنها تعیین‌کننده ژنتیک سرطان نیست. سوخت‌وساز سرطان از محدودیت متابولیک محیطی و اختصاصی بافت نیز اثر می‌پذیرد. هدف درک بهتر تعامل سلول با محیط ریز و کلان و تعریف آسیب‌پذیری متابولیک برای درمان مؤثرتر است. مدت‌هاست نقش تغذیه در خطر سرطان شناخته شده؛ برای مثال پژوهش بالینی و آزمایشگاهی، چاقی و کالری اضافی را با خطر بیشتر و رژیم کم‌کربوهیدرات و کم‌چربی را با بروز کمتر مرتبط می‌دانند. برخلاف خطر سرطان، در فرد ازپیش‌مبتلا درباره چگونگی اثر رژیم بر پیشرفت تومور و اینکه رژیم مشخص به‌تنهایی یا همراه درمان عمر را بیشتر می‌کند، اطلاعات اندک است و مطالعات مختلف انجام می‌شوند.

بررسی رابطه رژیم و سرطان در بیمار دشوار است؛ امکان‌پذیری، پایبندی و طراحی شاهد مناسب مشکل‌اند. فرمول رژیم، کالری، ژنتیک تومور، نوع سرطان و گرفتن نمونه زیستی از این شرایط‌اند. مدل حیوانی با کنترل آن‌ها تا حدی دشواری را کم می‌کند. باوجود تفاوت فیزیولوژی حیوان و انسان، اطلاعات ارزشمند پیش‌بالینی می‌تواند پرسش مطالعات انسانی را که کنترل همه متغیرها در آن دشوارتر است دقیق‌تر کند.

بررسی تعامل رژیم‌های مشخص و تومور

رژیم از سه درشت‌مغذی کالری‌دهنده، کربوهیدرات، چربی و پروتئین تشکیل می‌شود. همچنین ویتامین، ماده معدنی و فیبر دارد که کالری نمی‌دهند. با تغییر نسبت درشت‌مغذی‌ها رژیم‌هایی با اثر متفاوت بر متابولیسم و فیزیولوژی کل بدن حاصل می‌شوند؛ محدودیت کالری, کتوژنیک و رژیم پرچرب از مدل‌های متفاوت‌اند. رژیم محدودیت کالری (کم‌کربوهیدرات)معمولاً با محدود کردن کربوهیدرات و حفظ مقدار یکسان پروتئین، چربی، ویتامین و ماده معدنی برای کاهش قند و انسولین خون ایجاد می‌شود. نسبت به شاهد، محدودیت کل کالری %30-40 دارد. هم رژیم کتوژنیک و هم پرچرب، چربی زیادی دارند. تفاوت اصلی این است که پرچرب همچنان کربوهیدرات قابل‌توجه دارد و اثر فیزیولوژیک متفاوت ایجاد می‌کند، اما کتوژنیک هدفش محدود کردن کربوهیدرات است. رژیم شاهد ترکیب درشت‌مغذی استاندارد موش آزمایشگاهی، یعنی کربوهیدرات، چربی، پروتئین، ویتامین و ماده معدنی را نمایندگی می‌کند.

مطالعات آزمایشگاهی / رده سلولی درباره انواع رژیم و خطر سرطان

در مطالعات رده سلولی آزمایشگاهی، رژیم کم‌کربوهیدرات مانند محدودیت کالری یا کتوژنیک ایجاد بسیاری سرطان‌ها را کاهش داده است. رژیمی با کاهش کالری معمولاً از محدودیت کربوهیدرات به میزان % 30-40 در مطالعات فراوان رشد تومور پستان، ریه، پروستات، مغز، پانکراس و کولورکتال را قوی مهار کرده است. از سوی دیگر با مصرف همچنان قابل‌توجه کربوهیدرات، رژیم پرچربمعمولاً بروز و رشد تومورهای کولورکتال، پانکراس، پروستات، پستان و هپاتوسلولار (کبد) را بیشتر می‌کند. دانشمند جوان ترک با مطالعات توضیح سازوکار افزایش خطر کولون توسط رژیم پرچرب، سمیر بیازدر سال‌های اخیر توجه دنیای علم را جلب کرده است.

سمیر بیاز کیست و مطالعاتش چیست؟

سمیر بیاز در 2009 از زیست‌شناسی مولکولی و ژنتیک مؤسسه فناوری ازمیر با رتبه 1 کارشناسی گرفت. بین 2009-2010 در مرکز پیوند مغز استخوان بیمارستان عمومی ماساچوست کار و سپس وارد دکتری ایمنی‌شناسی هاروارد شد. در بیمارستان کودکان بوستون، تنظیم اپی‌ژنتیک رشد سلول خونی و همچنین عملکرد سلول بنیادی روده و تنظیم غذایی ایجاد سرطان را در مؤسسه فناوری ماساچوست بررسی کرد. پس از دکتری در 2017 آزمایشگاه خود را در Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) نیویورک تأسیس کرد و عضو CSHL و Donaldson Trust است. آزمایشگاه بر اثر رژیم و اختلال متابولیک بر شبکه سلولی بافت و سهم در خطر سرطان تمرکز دارد. جوایزی شامل Thermo-Fisher انجمن ایمنی‌شناسان آمریکا و TASSA Aziz Sancar Young Scholar گرفته است. در نوامبر 2019 در آنتالیا، در اجلاس چهره‌های اثرگذار انکولوژیارائه‌اش با عنوان «رژیم غذایی، میکروبیوم و سرطان» بسیار مورد توجه قرار گرفت.

در پایان، رژیم‌های تعریف‌شده براساس اسیدآمینه مشخصبه دلیل توان جلوگیری از رشد مدل‌های توموری بررسی شده‌اند. برای مثال متابولیسم سرین و گلیسین (جزءاسیدآمینه ) برای رشد برخی سرطان‌ها بسیار مهم است. رژیم بدون سرین و گلیسین رشد تومور را در چند مدل موشی مهار کرده است. همچنین مدت‌هاست حساسیت بیشتر سلول سرطان به گرسنگی متیونین نسبت به سالم و امکان مهار رشد انواع تومور با محدودیت متیونین شناخته شده است. بزرگ‌ترین دشواری تفسیر مطالعات رژیمدرجه تغییرپذیری اثر و اغلب معتبر نبودن نتایج آزمایشگاهی برای انسان است. مثلاً محدودیت کالری رشد بیشتر مدل‌ها را مختل می‌کند، اما درجه پاسخ انواع سرطان متفاوت است. کتوژنیک نیز اخیراً جلب توجه کرده و به‌ویژه در مدل موشی مغز رشد را مهار کرده، اما در مدل‌های دیگر پیشرفت را تسریع کرده است. علت، اثر متفاوت همان رژیم بر انواع تومور است. - موضوع مرتبط: شواهد جدید کاربرد پزشکی رژیم کتوژنیک – برای کدام بیماران مفید است؟ مطالعات مختلف نشان داده‌اند در انکوژن‌ها یا ژن سرکوبگر تومور، تغییر ژنتیکی سرطان‌زا ممکن است پاسخ رژیم را پیش‌بینی کند. در P13K، مسیرهای پیام‌رسانی سلول سرطانی جهش‌یافته به اثر مهار رشد محدودیت کالری مقاوم است. همچنین این وضعیت ژنتیکی پاسخ کتوژنیک را تغییر می‌دهد؛ مثلاً رژیم کتوژنیک در BRAF مثبت ملانوم، پیشرفت سرطان را بیشتر می‌کند. تومور مغز ممکن است حساس‌ترین به کتوژنیک باشد، اما مطالعه بیشتر لازم است. بخشی از تغییرپذیری پاسخ با تفاوت فنی طراحی، مانند فرمول و شاهد رژیم، زمان یا روش اجرا و نوع مدل حیوانی توضیح داده می‌شود. علاوه بر رشد، پرسش مهم اثر مداخله رژیم بر پیشرفت، مانند متاستاز است. برای مثال، کارسینوم سنگفرشی دهان در موش‌های دارای این پیوند، با رژیم پرچرب متاستاز لنفاوی بیشتری داشت. مشخص شد افزایش توان متاستاتیک در این شرایط، به بیان گیرنده اسید چرب CD36 در سلول‌های آغازکننده متاستاز بستگی دارد. هماهنگ با این، پرچرب در مدل موشی سرطان پروستات ناشی از فقدان Pten و Pml نیز متاستاز را بیشتر کرد؛ اسید چرب ممکن است تسهیل‌کننده باشد. مطالعه دیگر نشان داد ساخت و دسترسی آسپاراژین گذار اپی‌تلیال-مزانشیمی سرطان پستان را تغییر می‌دهد و رژیم پرآسپاراژین با بار متاستاتیک بیشتر مرتبط بود. داده‌ها با عامل مؤثر بر تکثیر سرطان در محل مشخص، یعنی دسترسی مواد مغذی در بافت سازگارند. این مطالعات علاوه بر آشکار کردن نیاز متابولیک متاستاز می‌توانند به مداخله غذایی بالقوه محدودکننده پیشرفت اشاره کنند.

آیا تغییر رژیم دسترسی متابولیت برای تومور را تغییر می‌دهد؟

اندازه‌گیری غلظت متابولیت خون، که از نظر فنی ساده‌تر و عملی‌تر است، برای درک دسترسی مواد مغذی سلول سرطان در تومور استفاده شده است. اما، خون همیشه نماینده محیطی نیست که سلول سرطان در تومور تجربه می‌کند. بنابراین تغییر رژیمی دسترسی متابولیت خون ممکن است محیط متابولیک موضعی تومور را کامل بازتاب ندهد. تلاش‌های جدید برای توصیف مایع بینابینی تومور (مایع میان سلول سرطان) که با روش‌های مختلف جدا می‌شود، یافته‌اند ترکیب آن ممکن است با پلاسما فرق کند؛ یعنی ریزمحیط شاید برخلاف فرض، از همه مواد مغذی محروم نباشد. همچنین معلوم نیست رژیم‌های مختلف چقدر محتوای مایع میان‌سلولی انواع تومور را تغییر می‌دهند. مثلاً مهار رشد با رژیم کم‌کربوهیدرات مانند محدودیت کالری و کتوژنیک اغلب به کاهش گلوکز خون نسبت داده می‌شود. اما غلظت گلوکز خون و مایع بینابینی در محدوده میلی‌مولار است و معلوم نیست رژیم گلوکز تومور را به‌اندازه کافی برای کند شدن رشد کم کند. مانند جنین که خودخواهانه مواد زیادی از مادر می‌گیرد و حتی اگر مادر لاغر باشد، رشد جنین اغلب طبیعی است. این مثال‌ها نشان می‌دهند تعیین مقدار مطلق متابولیت در نمونه زیستی چگونه به درک سازوکار اثر رژیم بر پیشرفت سرطان کمک می‌کند. فهم اثر عوامل غذایی بر متابولیسم تومور می‌تواند مداخله رژیم را وارد درمان کند. برخی رژیم‌ها با اختلال مسیر متابولیک اختصاصی رشد را مهار می‌کنند؛ هدف‌گیری دارویی آن مسیر می‌تواند اثر رژیم را تقلید کند. مثلاً مداخله واسطه اثر محدودیت کالری بدون محدودیت شدید غذا ممکن است نتایج را بهتر کند. یا مسیر مقاوم به اثر رژیم شکل می‌گیرد که هدف‌گیری آن تومور را حساس می‌کند. در پایان، باوجود اثر تغییر رژیم بر بقای بیمار، بعید است هیچ رژیمی به‌تنهایی بتواند به‌طور قابل اعتماد کوچک شدن تومور را تحریک کند. KRAS جهش‌یافته در تومور روده بزرگ، رژیم بدون سرین و گلیسین رشد را مهار نمی‌کند، چون فعال شدن KRAS ژن ساخت سرین را افزایش و وابستگی به منبع بیرونی را کم می‌کند. یعنی سلول کمتر به سرین بیرونی وابسته است. مطالعه دیگر نشان داد مکمل شربت ذرت پرفروکتوز معادل مصرف روزانه 340 گرم نوشیدنی شیرین، در مدل موشی فاقد Apc رشد تومور روده را بیشتر می‌کند. در تومورها شربت ساخت اسید چرب و اسیدهای زنجیره‌بلند را افزایش داد. حذف ژن ساخت اسید چرب (Fasn) در تومور فاقد Apc، حساسیت به اثر رشدی شربت را از بین برد؛ پس لیپوژنز (ساخت اسید چرب) برای پاسخ لازم است. ترکیب‌های رژیم و دارو از پیش کشف شده‌اند؛ مثلاً کتوژنیک اثربخشی مهارکننده PI3K را در لوسمی میلوئید حاد، پانکراس، پستان، آندومتر و مثانه در مدل‌های موشی افزایش می‌دهد. چون کتوژنیک قند و انسولین را کم می‌کند، ممکن است موجب افزایش قند و انسولین ناشی از مهارکننده PI3K شود و بدین ترتیب فعالیت ضدتوموری دارو را بیشتر کند. این مشاهده نشان می‌دهد چگونه اثر رژیم بر متابولیسم کل بدن برای افزایش اثربخشی درمان هدفمند در دست توسعه استفاده می‌شود. به‌طور مشابه مطالعات متعدد نشان داده‌اند intermittent fasting (روزه‌داری متناوب)و رژیم کم‌کربوهیدرات مانند محدودیت کالری و کتوژنیک ضمن حفاظت بافت طبیعی، تومور را به همه شیمی‌درمانی‌ها حساس می‌کنند. برخی مطالعات تغییر کوتاه‌مدت مانند روزه یا محدودیت شدید کالری چند روز پیش از شیمی‌درمانی، ایمنی‌درمانی یا عامل هدفمند پیشنهاد می‌کنند. یافته‌ها در مطالعات بالینی انگیزه‌بخش ارزیابی ترکیب این رژیم‌ها و شیمی‌درمانی حاصل شده‌اند. سازوکار عمدتاً کاهش گلوکز و پیام‌رسانی IGF1 و انسولین است، اما رژیم ممکن است متابولیسم سلول سرطانی و طبیعی را به راه‌های دیگرِ افزایش‌دهنده حساسیت دارویی تغییر دهد. برای مثال، سیس‌پلاتین سلول‌های سرطان ریه و تخمدان مقاوم به آن، به محرومیت غذایی و گرسنگی گلوتامین حساس‌ترند؛ ساخت نوکلئوتید مختل می‌شود و ممکن است دوباره به مرگ ناشی از سیس‌پلاتین حساس شوند. بنابراین محدود کردن دسترسی گلوتامین تومور با روزه ممکن است با سیس‌پلاتین هم‌افزا باشد. مطالعات بیشتر روشن می‌کنند روزه یا رژیم کم‌کربوهیدرات به شیمی‌درمانی کمک می‌کند یا خیر. در برخی موارد رژیم ممکن است اثر داروی خاص را تغییر ندهد یا حتی زیان دهد؛ مثلاً محرومیت سرین و گلیسین گاهی بی‌اثر است یا بار تومور را بیشتر می‌کند. در مجموع این مثال‌ها ارزش ترکیب رژیم و دارو در زمینه مشخص را برجسته می‌کنند.

در نتیجه

اثر تغذیه بر پیشرفت سرطان پرسشی حیاتی برای بسیاری بیماران است. مصرف مواد مغذی برای رشد و تکثیر سلول سرطان نه‌فقط به تغییر ژنتیکی سرطان‌زا، بلکه به تعامل با محیط متابولیک موضعی بستگی دارد. این فهم چارچوبی برای بررسی رابطه رژیم و سرطان و اثر رژیم بر دسترسی و مصرف مواد مغذی می‌دهد و می‌تواند پاسخ انواع سرطان به رژیم را روشن کند. مطالعات بیشتر نشان می‌دهند ترکیب مداخله رژیم با درمان موجود به گزینه جدید کمک می‌کند یا خیر و می‌توانند زمینه پژوهش تازه باشند.