Diyet-beslenme şekli, tümör metabolizmasını nasıl etkiler?

Bazı kanser türlerinin çeşitli diyetlere nasıl tepki gösterdiği ve diyetin kanser hücresi metabolizmasını nasıl etkilediği artan merak konusu oldu. Hastalarda kanseri yönetmek için diyet ve beslenmenin en iyi şekilde nasıl kullanılacağını inceleyeceğiz. Kanser hücresinin besinleri kullanma yöntemleri, çevre ile etkileşimleri de dahil olmak üzere kanser hücresinin içsel ve dışsal faktörleri tarafından belirlenir. Bu etkileşimler kanser tedavisinin etkinliğini etkileyebilir. Diyetteki değişiklikler tümörün maruz kaldığı ortamı etkileyebilir. Diyetin tedaviyle nasıl etkileşime girdiğini ve tümör büyümesini bloke ettiğini gösteren net kanıtlar var. Bu yazıda diyet faktörlerinin tümör büyümesini nasıl etkileyebileceğini inceliyoruz. Besin kullanımı kanser genetiğinin tek belirleyicisi değildir. Kanser hücresi metabolizması ayrıca çevresel ve dokuya özgü metabolik kısıtlamalardan da etkilenir. Hedef, kanser hücreleri ile bunların mikro ve makro ortamları arasındaki etkileşimlerin tümörün metabolik açıklarını nasıl tanımladığını daha iyi anlamak, daha etkili kanser tedavileri geliştirmek var. Diyet ve beslenmenin kanser riskine katkıda bulunduğu uzun süredir bilinmektedir. Örneğin klinik ve laboratuvar araştırmaları, obezite ve aşırı kalori tüketimini artan kanser riski ile ilişkilendirirken; düşük karbonhidratlı, düşük yağlı diyetleri düşük kanser insidansı (sıklığı) ile ilişkilendirmiştir. Kanser riskinin aksine, bir kişi zaten kansere sahip olduğunda diyetin tümörün ilerlemesini nasıl etkilediği ve belirli diyetleri tek başına veya tedavilerle kombinasyon olarak kullanmanın yaşam sürelerini artırıp attırmadığı hakkında çok az şey bilinmektedir. Bu konuyu anlamak için çeşitli çalışmalar yapılmaktadır.

Unutmayın ki, hastalarda diyet ve kanser arasındaki bağlantıları araştırmak zordur çünkü; fizibilite, bağlılık ve uygun kontrollerin tasarımı güçlükler yaratabilir. Bu zorlukların birçoğu, diyet formülasyonu, kalori alımı, tümör genetiği, kanser tipi ve biyolojik numunelerin alımı gibi koşullardan oluşur. Bunların kontrol edilebildiği hayvan kanseri modellerini kullanmak bu zorlukları belli bir ölçüde hafifletilebilir. Hayvan fizyolojisi, insan fizyolojisinin özelliklerinden farklı olmasına rağmen, yine de bu preklinik hayvan modellerinden de değerli bilgiler elde edilebilir ve daha sonra tüm değişkenlerin kontrolünün daha zor olduğu insan klinik çalışmalarında sorulacak soruları rafine etmemizi sağlayabilir.

Belirli diyetler ve tümör etkileşimlerinin incelenmesi

Diyetler, her biri kalori alımına katkıda bulunan üç makro besin kategorisinden (karbonhidrat, yağ ve protein) oluşur. Diyetler ayrıca vitamin, mineral ve lif/posa gibi kalori alımına katkıda bulunmayan bileşenler içerir. Bu farklı makro besin öğelerinin diyetteki oranını değiştirerek her biri metabolizma ve tüm vücut fizyolojisi üzerinde farklı etkileri olan diyetler elde edebiliriz. Kalori kısıtlı, ketojenik ve yüksek yağlı diyet gibi farklı diyet modelleri ortaya çıkar. Kalori kısıtlı (düşük karbonhidrat) diyet, tipik olarak daha düşük kan glikozu ve insülin seviyelerini indüklemek için eşit miktarda protein, yağ, vitamin ve mineral gibi besin öğelerini korurken karbonhidratların kısıtlanması yoluyla elde edilir. Kontrol grubuna göre toplam kaloride %30-40'lık bir kısıtlama içerir. Hem ketojenik hem de yüksek yağlı diyetin yağ oranı yüksektir. Temel ayrım, yüksek yağ diyetinin hala önemli miktarda karbonhidrat tüketimini içerdiği ve farklı fizyolojik etkilere yol açtığıdır. Ancak ketojenik diyet karbonhidratı kısıtlamayı hedefler. Kontrol diyeti ise, yaygın olarak kullanılan standart bir laboratuvar faresinin makro besin bileşimini temsil eder: karbonhidratlar, yağ, protein ve vitaminler ve mineraller.

Diyet türleri ve kanser riskine dair laboratuvar / hücre serisi çalışmalar

Kalori kısıtlı veya ketojenik diyet gibi düşük karbonhidratlı diyetlerin, laboratuvar ortamında hücre serileri üzerinde yapılan çalışmalarda, birçok kanserin gelişimini azalttığı gözlenmiştir. Kalori alımının tipik olarak karbonhidrat sınırlaması yoluyla % 30-40 oranında azaltıldığı bir diyette, özellikle, meme, akciğer, prostat, beyin, pankreas ve kolorektal dahil olmak üzere çeşitli tümör tiplerinin büyümesini güçlü bir şekilde inhibe ettiği (baskıladığı) birçok laboratuvar çalışmasında gösterilmiştir. Öte yandan, hala önemli miktarda karbonhidrat tüketimi içeren yüksek yağlı bir diyet, genellikle kolorektal, pankreas, prostat, meme ve hepatosellüler karsinomalar (karaciğer kanseri) dahil olmak üzere tümörlerin sıklığını ve büyümesini arttırır. Yüksek yağlı diyetin, kolon kanseri riskini nasıl arttırdığına dair mekanistik açıklamaları içeren çalışmaları ile genç Türk Bilim İnsanı Semir Beyaz, son yıllarda bilim dünyasının dikkatlerini çekmektedir.

Semir Beyaz kimdir, çalışmaları nelerdir?

Semir Beyaz 2009 yılında İzmir Yüksek Teknoloji Enstitüsü Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü'nden 1. lik derecesi ile lisans diplomasını aldı. 2009-2010 yılları arasında Massachusetts General Hospital'daki Kemik İliği Nakli Merkezinde çalıştıktan sonra Harvard Üniversitesi, İmmünoloji Doktora programına katıldı. Orada, Boston Çocuk Hastanesi'nde, kan hücresi gelişiminin epigenetik düzenlenmesi ve ayrıca bağırsak kök hücre işlevi ve kanser oluşumunun diyet ile düzenlenmesini araştırmak için Massachusetts Institute of Technology Enstitüsü'nde çalıştı. 2017 yılında doktora derecesini aldıktan sonra New York'ta Cold Spring Harbor Laboratory'de (CSHL) araştırma laboratuvarını kurdu; burada CSHL Üyesi ve Donaldson Trust Çeviri Üyesi. Laboratuvarı diyet ve metabolik bozulmaların dokulardaki hücresel ağları nasıl etkilediğine ve kanser riskine nasıl katkıda bulunduğuna odaklanmaktadır. Amerikan İmmunologlar Derneği Thermo-Fisher Stajyer Başarı Ödülü ve TASSA Aziz Sancar Young Scholar Ödülü dahil olmak üzere, bilimsel başarıları için çeşitli ödüller aldı. Kasım 2019'da Antalya'da düzenlenen Onkolojide İz Bırakanlar Zirvesi'nde yaptığı "Diyet, Mikrobiyom ve Kanser" başlıklı konuşması büyük ilgi çekti.

Son olarak, spesifik amino asit tanımlı diyetler, çeşitli tümör modellerinin büyümesini önleme yetenekleri nedeniyle incelenmiştir. Örneğin, serin ve glisin (aminoasit bileşeni) metabolizmasının bazı kanser hücrelerinin büyümesi için özellikle önemlidir. Serin ve glisinsiz diyetin birkaç fare kanseri modelinde tümör büyümesini baskıladığı gösterilmiştir. Benzer şekilde, normal hücrelere kıyasla kanser hücrelerinin metionin açlığına karşı daha duyarlı olduğu ve metionin kısıtlı bir diyetin çok sayıda tümör tipinin büyümesini engelleyebileceği uzun süredir takdir edilmektedir. Diyet çalışmalarının yorumlanmasındaki en büyük zorluk, diyetin gözlenen etkilerinin değişkenlik derecesi ve laboratuvar ortamında yapılan çalışmalardaki sonuçların insanlar için çoğu zaman geçerli olmamasıdır. Örneğin, kalori kısıtlama diyeti çoğu tümör modelinin büyümesini bozsa da, farklı kanser tiplerinin kalori kısıtlamaya tepki gösterme derecesi değişken olabilir. Benzer şekilde, ketojenik diyet son yıllarda çokça ilgi görmüştür. Yapılan çalışmalarda, özellikle beyin kanserli fare modellerinde tümör büyümesini baskıladığı gösterilmiştir. Ve yine diğer fare kanseri modellerinde tümör ilerlemesini hızlandırmıştır. Bu farklı sonuçların nedeni aynı diyetin farklı tümör tipleri üzerindeki etkisinin farklı olmasıdır. - İlgili konu: Ketojenik diyetin tıbbi kullanımı hakkında yeni kanıtlar – hangi hastalara faydalı? Çeşitli çalışmalar onkogenlerde veya tümör baskılayıcı genlerde kanseri teşvik eden genetik değişikliklerin, çeşitli diyetlere karşı tümör yanıtlarını öngörebileceğini göstermiştir. P13K sinyal yolaklarındaki mutasyona uğramış kanser hücreleri, kalori kısıtlamanın büyümeyi engelleyici etkisine karşı dirençlidir. Ayrıca bu genetik durum, tümörün ketojenik diyete yanıtını etkiler. Örneğin ketojenik diyet BRAF pozitif melanomda, kanserin progresyonunu (ilerlemesini) artırır. Beyin tümörü ketojenik diyete en hassas tümör olarak sayılabilir. Ancak bu konuda daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. Diyete cevap vermedeki değişkenliğin bir kısmı, diyet formülasyonundaki farklar, karşılaştırmalı kontrol diyetinin kompozisyonu, diyet uygulamalarının zamanlaması veya metodu ve hayvan kanseri modellerinin türleri gibi çalışma tasarımındaki teknik deneysel farklılıklarla açıklanabilir. Diyetin tümör büyümesi üzerindeki etkilerine ek olarak, diyet müdahalelerinin metastaz gibi tümör ilerlemesini nasıl etkilediği de önemli bir sorudur. Örneğin, oral skuamöz (yassı) hücreli karsinomların yerleştirildiği fareler, yüksek yağlı diyet ile beslendiklerinde daha fazla lenf nodu metastazı geliştirmiştir. Bu koşullar altında artan metastatik potansiyelin, metastazı başlatan kanser hücrelerinde yağ asidi reseptörü CD36'nın ekspresyonuna bağlı olduğu bulundu. Tutarlı olarak, yüksek yağlı diyet ayrıca Pten ve Pml kaybı tarafından yönlendirilen prostat kanseri fare modellerinde de metastazı artırdı. Bu veriler yağ asitlerinin metastazı kolaylaştırmaya yardımcı olabileceğini göstermektedir. Başka bir çalışmada, amino asit asparajinin sentezlenmesi ve bulunabilirliğinin, meme kanseri hücrelerinde epitelyal-mezenkimal geçişi etkilediği bulundu ve asparajinden yüksek bir diyet, artan metastatik yükle ilişkili bulundu. Bu veriler, kanserlerin spesifik bölgelerde üreme kabiliyetini etkileyen dokulardaki besin bulunabilirliği ile tutarlıdır. Bu tür çalışmalar, metastazla ilişkili metabolik gereksinimleri ortaya çıkarmanın yanı sıra tümör ilerlemesini sınırlandırmaya yardımcı olan potansiyel diyet müdahalelerine işaret edebilir.

Diyet değişiklikleri tümörler için metabolit kullanılabilirliğini değiştirir mi?

Teknik açıdan bakıldığında daha basit ve uygulanabilir olan kandaki metabolit konsantrasyonlarının ölçümü, tümörlerdeki kanser hücrelerine besin bulunabilirliğini anlamak için kullanılmıştır. Bununla birlikte, kan her zaman kanser hücrelerinin bir tümör içinde maruz kaldığı ortamı temsil etmez. Bu nedenle, kan metabolitinin mevcudiyetinde diyete bağlı değişiklikler, tümörlerin bölgesel metabolik ortamını kusursuz bir şekilde yansıtılmayabilir. Çeşitli yöntemler ile izole edilebilen tümör interstisyel sıvısını (kanser hücreleri arasındaki sıvı) karakterize etmek için yeni çabalar, tümör interstisyel sıvısının kompozisyonunun, kan plazmasından farklı olabileceğini buldu. Bunun anlamı, tümör mikroçevresinin, bazen varsayıldığı gibi tüm besinlerden yoksun olamayacağıdır. Ayrıca, çeşitli diyetlerin farklı tümör tiplerinde kanser hücreleri arasındaki sıvı içeriğini ne ölçüde değiştirdiği bilinmemektedir. Örneğin, kalori kısıtlı diyet ve ketojenik diyet gibi düşük karbonhidratlı diyetlerin tümör büyümesini engelleyici etkileri sıklıkla kan glikoz konsantrasyonlarını düşürme etkisine bağlanır. Ancak, kandaki ve tümör interstisyel sıvısındaki glikoz konsantrasyonları millimolar aralıktadır. Bu diyetlerin tümörün glikoz seviyelerini, yavaş büyümeyi sağlayacak kadar azaltıp azaltmadığı bilinmemektedir. Bunu, anne karnındaki bir fetüsün, anneden birçok besini adeta bencilce alması gibi düşünebilirsiniz; anne zayıf olsa bile, çoğu kez fetüs büyümesi normal olacaktır. Bu örnekler biyolojik numunelerdeki metabolitlerin mutlak miktarının belirlenmesi için, diyet değişikliklerinin kanserin ilerlemesini nasıl etkileyebileceği konusundaki mekanizmaların nasıl kavranabileceğini göstermektedir. Diyet faktörlerinin tümör metabolizmasını nasıl etkilediğini anlamak, diyet müdahalelerinin kanser tedavisine dahil edilmesine yardımcı olabilir. Bazı diyetler kanserin ilerlemesini etkileyen özel metabolik yolakları rahatsız ederek tümör büyümesini engelleyebilir. Bu metabolik yolakların farmakolojik olarak hedeflenmesi, bu diyetlerin etkilerini taklit edebilir. Örneğin, önemli gıda kısıtlamasına ihtiyaç duymadan kalori kısıtlamanın etkilerine aracılık eden müdahaleler sonuçları iyileştirebilir. Alternatif olarak, diyet etkilerine direnç gösteren metabolik yolaklar oluşabilir. Bu yolakları hedeflemek, tümörleri belirli diyetlerin etkilerine karşı hassas hale getirmede bir araç olabilir. Son olarak, diyet değişikliklerinin hastanın sağkalımını etkileyebilmesine rağmen, herhangi bir diyetin, tümör küçülmesini güvenilir şekilde uyarmada tek başına kullanılması olası değildir. KRAS mutant kalın bağırsak tümörlerinde, serin ve glisinsiz bir diyet, tümör büyümesini engellememektedir. Çünkü KRAS aktivasyonu, bu kanser hücrelerini eksojen (dış) kaynaklara daha az bağımlı hale getirerek, serin sentezini sağlayan genleri artırır. Bu durum kanser hücrelerinin eksojen serin kaynaklarına daha az bağımlı hale gelmesi anlamına gelir. Başka bir çalışma günde 340 gram şekerli içecek tüketimini taklit eden miktarlarda yüksek fruktozlu mısır şurubu ile yapılan diyet takviyesinin Apc geni yetersiz bir fare modelinde bağırsak tümörlerinin büyümesini arttırdığını göstermiştir. Bu diyeti uygulayan farelerdeki tümörlerde, yüksek fruktozlu mısır şurubu yağ asidi sentezini artırarak uzun zincirli yağ asitlerinin seviyelerinde artışa neden olmuştur. Apc-yetersiz bağırsak tümörlerinde yağ asidi sentez geninin (Fasn) kesilmesi, onları yüksek fruktozlu mısır şurubunun büyümeyi artırıcı etkilerine karşı duyarsız hale getirmiştir. Bu durum diyete tümör yanıtı için lipojenezinin (yaş asidi sentezi) gerekli olduğunu gösterir. Farklı diyetler ve kanser ilaçları arasındaki birkaç kombinasyon çoktandır keşfedilmiştir. Örneğin, ketojenik diyet, PI3K baskılayıcılarının akut miyeloid lösemi, pankreas, meme, endometriyal ve mesane kanseri fare modellerinde etkinliğini arttırır. Ketojenik diyet kan şekeri ve insülin seviyelerini düşürdüğü için, PI3K baskılayıcılarının neden olduğu kan şekeri ve insülin seviyelerinin yükselmesine neden olabilir ve böylece ilaçların antitümör aktivitesini artırabilir. Bu gözlem, bir diyetin tüm vücut metabolizması üzerindeki etkilerinin, şu anda geliştirilmekte olan hedefli bir tedavinin etkinliğini arttırmak için nasıl kullanılabileceğini göstermektedir. Benzer şekilde, birçok çalışma, intermittent fasting (aralıklı açlık), kalori kısıtlama diyeti ve ketojenik diyet gibi düşük karbonhidratlı diyetlerin, normal dokuları korurken tüm kemoterapilerin etkilerine karşı tümörleri duyarlı hale getirdiğini göstermiştir. Bazı çalışmalar kemoterapi, immünoterapi veya diğer hedef ajanlarla tedavi edilmeden birkaç gün önce oruç tutma veya aşırı kalori kısıtlama gibi kısa süreli diyet değişikliği önermektedir. Bu bulgular, bu diyetleri kemoterapi ile kombinasyon halinde değerlendiren motive edici klinik çalışmalarda bulunmuştur. Bu kombinasyonların altında yatan mekanizmalar, büyük ölçüde, bu diyetlerin kandaki glikoz seviyelerini düşürme ve IGF1 ve insülin sinyalini azaltmasına bağlanmaktadır. Bununla birlikte, bu diyetler kanserli ve normal doku hücre metabolizmasını, ilaç duyarlılığını artıran başka yollarla da değiştirebilir. Örneğin, sisplatine dirençli akciğer ve yumurtalık kanseri hücreleri, besin yoksunluğuna ve glutamin açlığına daha duyarlıdır. Bu da nükleotid sentezinin bozulmasına neden olur ve bu hücreleri sisplatin kaynaklı hücre ölümüne karşı yeniden hassaslaştırabilir. Bu nedenle, oruç tutularak tümörlerin glutamine erişiminin sınırlandırılmasının sisplatin tedavisi ile sinerjize olması mümkündür. Daha ileri çalışmalar oruç tutma rejimlerinin mi yoksa düşük karbonhidratlı diyetlerin mi kemoterapiye katkıda bulunup bulunmayacağını anlamamıza yardımcı olacaktır. Son olarak, bazı durumlarda, bazı diyetler, belirli bir ilacın etkilerini modüle etmeyebilir hatta zarar verebilir. Örneğin, serin ve glisin açlığının, bazı bağlamlarda hiçbir etkisi yoktur veya tümör yükünü arttırabilir. Birlikte ele alındığında, tüm bu örnekler tanımlanmış bağlamlarda diyet ve ilaç kombinasyonlarının değerini vurgulamaktadır.

Sonuç olarak

Beslenmenin kanserin ilerleyişini nasıl etkilediği birçok hasta için kritik öneme sahip bir sorudur. Kanser hücrelerinin, büyümek ve çoğalmak için besinleri kullanma şekli, sadece kanseri teşvik eden genetik değişikliklerle değil, aynı zamanda tümörün kendi bölgesel metabolik ortamıyla olan etkileşimine de bağlıdır. Bu anlayış, diyet ve kanser arasındaki bağlantıları incelemek ve kanser hücrelerinin besin erişimine ve kullanımına ilişkin diyet etkilerinin araştırılması için bir çerçeve sağlar. Bu, hangi kanser türlerinin çeşitli diyetlere cevap verdiğinin daha iyi anlaşılmasına yol açabilir. Diyet müdahalelerini mevcut kanser tedavileriyle kombinasyon olarak kullanımının yeni tedavi seçeneklerine katkı sağlayıp sağlamayacağı daha ileri çalışmalarla görülecektir. Bu çalışmalar daha yeni çalışmalar için zemin oluşturabilir.