Pəhriz və qidalanma tərzi şiş metabolizmasına necə təsir edir?

Bəzi xərçəng növlərinin müxtəlif pəhrizlərə necə cavab verdiyi və pəhrizin xərçəng hüceyrəsi metabolizmasına necə təsir etdiyi getdikcə daha çox maraq doğurur. Xəstələrdə xərçəngi idarə etmək üçün pəhriz və qidalanmadan ən yaxşı şəkildə necə istifadə olunacağını araşdıracağıq. Xərçəng hüceyrəsinin qida maddələrindən istifadə üsulları ətraf mühitlə qarşılıqlı təsirləri də daxil olmaqla hüceyrənin daxili və xarici amilləri ilə müəyyən edilir. Bu qarşılıqlı təsirlər xərçəng müalicəsinin səmərəliliyinə təsir edə bilər. Pəhriz dəyişiklikləri şişin məruz qaldığı mühitə təsir edə bilər. Pəhrizin müalicə ilə necə qarşılıqlı təsirə girdiyini və şiş böyüməsini əngəllədiyini göstərən aydın sübutlar var. Bu yazıda pəhriz amillərinin şiş böyüməsinə necə təsir edə biləcəyini araşdırırıq. Qida maddələrindən istifadə xərçəng genetikasının yeganə müəyyənedicisi deyil. Xərçəng hüceyrəsinin metabolizmasına ətraf mühitə və toxumaya xas metabolik məhdudiyyətlər də təsir edir. Məqsəd xərçəng hüceyrələri ilə onların mikro və makromühitləri arasındakı qarşılıqlı təsirlərin şişin metabolik zəifliklərini necə müəyyən etdiyini daha yaxşı anlamaq və daha səmərəli xərçəng müalicələri hazırlamaqdır. Pəhriz və qidalanmanın xərçəng riskinə töhfə verdiyi çoxdan məlumdur. Məsələn, klinik və laboratoriya tədqiqatları, piylənməni və həddindən artıq kalori qəbulunu artmış xərçəng riski ilə əlaqələndirərkən, az karbohidratlı, az yağlı pəhrizləri aşağı xərçəng insidansı (rastgəlmə tezliyi) ilə əlaqələndirmişdir. Xərçəng riskindən fərqli olaraq, insan artıq xərçəng olduqda pəhrizin şişin irəliləməsinə necə təsir etdiyi və müəyyən pəhrizlərdən təkbaşına və ya müalicələrlə birlikdə istifadənin ömrü uzadıb-uzatmadığı haqqında çox az şey məlumdur. Bu məsələni anlamaq üçün müxtəlif tədqiqatlar aparılır.

Unutmayın ki, xəstələrdə pəhrizlə xərçəng arasındakı əlaqələri araşdırmaq çətindir, çünki həyata keçirilmə imkanı, riayət və uyğun nəzarətlərin hazırlanması çətinlik yarada bilər. Bu çətinliklərin çoxu pəhrizin tərkibi, kalori qəbulu, şişin genetikası, xərçəng növü və bioloji nümunələrin alınması kimi şərtlərdən yaranır. Bunların nəzarətdə saxlanıla bildiyi heyvan xərçəngi modellərindən istifadə çətinlikləri müəyyən dərəcədə yüngülləşdirə bilər. Heyvan fiziologiyası insan fiziologiyasının xüsusiyyətlərindən fərqlənsə də, bu preklinik heyvan modellərindən yenə də dəyərli biliklər əldə edilə və daha sonra bütün dəyişənlərə nəzarətin daha çətin olduğu insan klinik tədqiqatlarında veriləcək sualları dəqiqləşdirməyimizi təmin edə bilər.

Müəyyən pəhrizlər və şiş qarşılıqlı təsirlərinin araşdırılması

Pəhrizlər hər biri kalori qəbuluna töhfə verən üç makroqida kateqoriyasından (karbohidrat, yağ və zülal) ibarətdir. Pəhrizlər həmçinin vitamin, mineral və lif/qida lifi kimi kalori qəbuluna töhfə verməyən komponentlər ehtiva edir. Bu müxtəlif makroqida maddələrinin pəhrizdəki nisbətini dəyişməklə hər birinin metabolizmə və bütün bədənin fiziologiyasına fərqli təsirləri olan pəhrizlər əldə edə bilərik. Kalorisi məhdudlaşdırılmış, ketogen və yüksək yağlı pəhriz kimi müxtəlif pəhriz modelləri yaranır. Kalorisi məhdudlaşdırılmış (az karbohidratlı) pəhriz, adətən qanda daha aşağı qlükoza və insulin səviyyələrini yaratmaq üçün zülal, yağ, vitamin və minerallar kimi qida maddələrini eyni miqdarda saxlamaqla karbohidratların məhdudlaşdırılması yolu ilə əldə edilir. Nəzarət qrupuna nisbətən ümumi kalorinin %30-40 məhdudlaşdırılmasını ehtiva edir. Həm ketogen, həm də yüksək yağlı pəhrizin yağ nisbəti yüksəkdir. Əsas fərq yüksək yağlı pəhrizin hələ də əhəmiyyətli miqdarda karbohidrat istehlakını ehtiva etməsi və fərqli fizioloji təsirlərə yol açmasıdır. Lakin ketogen pəhriz karbohidratı məhdudlaşdırmağı hədəfləyir. Nəzarət pəhrizi isə geniş istifadə olunan standart laboratoriya siçanının makroqida tərkibini təmsil edir: karbohidratlar, yağ, zülal, vitaminlər və minerallar.

Pəhriz növləri və xərçəng riski üzrə laboratoriya / hüceyrə xətti tədqiqatları

Kalorisi məhdudlaşdırılmış və ya ketogen pəhriz kimi az karbohidratlı pəhrizlərin laboratoriyada hüceyrə xətləri üzərində aparılan tədqiqatlarda bir çox xərçəngin inkişafını azaltdığı müşahidə edilmişdir. Kalori qəbulunun adətən karbohidrat məhdudlaşdırılması yolu ilə % 30-40 azaldıldığı pəhrizin xüsusilə süd vəzi, ağciyər, prostat, beyin, mədəaltı vəzi və kolorektal şişlər daxil olmaqla müxtəlif şiş növlərinin böyüməsini güclü şəkildə inhibə etdiyi (basdırdığı) bir çox laboratoriya tədqiqatında göstərilmişdir. Digər tərəfdən, hələ də əhəmiyyətli miqdarda karbohidrat istehlakı ehtiva edən yüksək yağlı pəhriz, adətən kolorektal, mədəaltı vəzi, prostat, süd vəzi və hepatosellülar karsinomalar (qaraciyər xərçəngi) daxil olmaqla şişlərin tezliyini və böyüməsini artırır. Yüksək yağlı pəhrizin yoğun bağırsaq xərçəngi riskini necə artırdığına dair mexanistik izahları ehtiva edən tədqiqatları ilə gənc türk alimi Semir Beyaz, son illərdə elm dünyasının diqqətini cəlb edir.

Semir Beyaz kimdir, tədqiqatları nələrdir?

Semir Beyaz 2009-cu ildə İzmir Yüksək Texnologiya İnstitutunun Molekulyar Biologiya və Genetika Bölməsindən 1. yer dərəcəsi ilə bakalavr diplomunu aldı. 2009-2010-cu illərdə Massachusetts General Hospitaldakı Sümük İliyi Transplantasiyası Mərkəzində işlədikdən sonra Harvard Universitetinin İmmunologiya üzrə doktorantura proqramına qoşuldu. Orada, Boston Uşaq Xəstəxanasında qan hüceyrələrinin inkişafının epigenetik tənzimlənməsini, həmçinin bağırsaq kök hüceyrə funksiyasını və xərçəng yaranmasının pəhrizlə tənzimlənməsini araşdırmaq üçün Massachusetts Institute of Technology İnstitutunda çalışdı. 2017-ci ildə doktorluq dərəcəsini aldıqdan sonra Nyu-Yorkda Cold Spring Harbor Laboratory-də (CSHL) tədqiqat laboratoriyasını qurdu; burada CSHL üzvü və Donaldson Trust Translasiya üzvüdür. Laboratoriyası pəhriz və metabolik pozuntuların toxumalardakı hüceyrə şəbəkələrinə necə təsir etdiyinə və xərçəng riskinə necə töhfə verdiyinə yönəlmişdir. Elmi uğurlarına görə Amerika İmmunoloqlar Assosiasiyasının Thermo-Fisher Təcrübəçi Nailiyyət Mükafatı və TASSA Aziz Sancar Young Scholar Mükafatı da daxil olmaqla müxtəlif mükafatlar almışdır. Noyabr 2019-cu ildə Antalyada keçirilən Onkologiyada İz Qoyanlar Zirvəsindəetdiyi "Pəhriz, Mikrobiom və Xərçəng" başlıqlı çıxışı böyük maraq doğurdu.

Nəhayət, xüsusi amin turşuları ilə müəyyənləşdirilmiş pəhrizlər, müxtəlif şiş modellərinin böyüməsinin qarşısını almaq qabiliyyətlərinə görə araşdırılmışdır. Məsələn, serin və qlisin (amin turşusu komponenti) metabolizması bəzi xərçəng hüceyrələrinin böyüməsi üçün xüsusilə vacibdir. Serin və qlisinsiz pəhrizin bir neçə siçan xərçəngi modelində şiş böyüməsini basdırdığı göstərilmişdir. Eyni şəkildə normal hüceyrələrlə müqayisədə xərçəng hüceyrələrinin metionin aclığına daha həssas olduğu və metionini məhdudlaşdırılmış pəhrizin çoxsaylı şiş növlərinin böyüməsini əngəlləyə biləcəyi uzun müddətdir qəbul edilir. Pəhriz tədqiqatlarının şərhində ən böyük çətinlik, pəhrizin müşahidə olunan təsirlərinin dəyişkənlik dərəcəsi və laboratoriyada aparılmış tədqiqatların nəticələrinin çox vaxt insanlara şamil edilə bilməməsidir. Məsələn, kalori məhdudlaşdırılması pəhrizi əksər şiş modellərinin böyüməsini pozsa da, müxtəlif xərçəng növlərinin kalori məhdudlaşdırılmasına cavab dərəcəsi dəyişə bilər. Eyni şəkildə ketogen pəhriz son illərdə böyük maraq görmüşdür. Aparılmış tədqiqatlarda xüsusilə beyin xərçəngli siçan modellərində şiş böyüməsini basdırdığı göstərilmişdir. Digər siçan xərçəngi modellərində isə şişin irəliləməsini sürətləndirmişdir. Bu fərqli nəticələrin səbəbi eyni pəhrizin müxtəlif şiş növlərinə təsirinin fərqli olmasıdır. - Əlaqəli mövzu: Ketogen pəhrizin tibbi istifadəsi haqqında yeni sübutlar – hansı xəstələr üçün faydalıdır? Müxtəlif tədqiqatlar onkogenlərdə və ya şişi basdıran genlərdə xərçəngi təşviq edən genetik dəyişikliklərin şişlərin müxtəlif pəhrizlərə cavabını proqnozlaşdıra biləcəyini göstərmişdir. P13K siqnal yollarındakı mutasiyaya uğramış xərçəng hüceyrələri kalori məhdudlaşdırılmasının böyüməni əngəlləyən təsirinə qarşı davamlıdır. Bundan əlavə, bu genetik vəziyyət şişin ketogen pəhrizə cavabına təsir edir. Məsələn, ketogen pəhriz BRAF müsbət melanomada xərçəngin proqressiyasını (irəliləməsini) artırır. Beyin şişi ketogen pəhrizə ən həssas şiş sayıla bilər. Lakin bununla bağlı daha çox tədqiqata ehtiyac var. Pəhrizə cavabdakı dəyişkənliyin bir hissəsi pəhriz tərkibinin fərqləri, müqayisəli nəzarət pəhrizinin tərkibi, pəhriz tətbiqlərinin vaxtı və ya üsulu, heyvan xərçəngi modellərinin növləri kimi tədqiqat dizaynındakı texniki eksperimental fərqlərlə izah edilə bilər. Pəhrizin şiş böyüməsinə təsirlərindən əlavə, pəhriz müdaxilələrinin metastaz kimi şiş irəliləməsinə necə təsir etdiyi də mühüm sualdır. Məsələn, ağız boşluğunun skuamoz (yastı) hüceyrəli karsinomalarının yerləşdirildiyi siçanlar yüksək yağlı pəhrizlə qidalandırıldıqda daha çox limfa düyünü metastazı inkişaf etdirmişlər. Bu şəraitdə artmış metastatik potensialın, metastazı başladan xərçəng hüceyrələrində yağ turşusu reseptoru CD36-nın ekspressiyasından asılı olduğu müəyyən edildi. Buna uyğun olaraq yüksək yağlı pəhriz Pten və Pml itkisi ilə idarə olunan prostat xərçəngi siçan modellərində də metastazı artırdı. Bu məlumatlar yağ turşularının metastazı asanlaşdırmağa kömək edə biləcəyini göstərir. Başqa tədqiqatda asparagin amin turşusunun sintezinin və mövcudluğunun süd vəzi xərçəngi hüceyrələrində epitelial-mezenximal keçidə təsir etdiyi müəyyən edilmiş və asparaginlə zəngin pəhriz artmış metastatik yüklə əlaqələndirilmişdir. Bu məlumatlar xərçənglərin müəyyən bölgələrdə çoxalma qabiliyyətinə təsir edən toxumalardakı qida maddələrinin mövcudluğu ilə uyğundur. Belə tədqiqatlar metastazla bağlı metabolik tələbləri üzə çıxarmaqla yanaşı, şişin irəliləməsini məhdudlaşdırmağa kömək edən potensial pəhriz müdaxilələrinə işarə edə bilər.

Pəhriz dəyişiklikləri şişlər üçün metabolitlərin əlçatanlığını dəyişirmi?

Texniki baxımdan daha sadə və tətbiq oluna bilən qandakı metabolit konsentrasiyalarının ölçülməsi şişlərdəki xərçəng hüceyrələri üçün qida maddələrinin əlçatanlığını anlamaq məqsədilə istifadə edilmişdir. Bununla belə, qan həmişə xərçəng hüceyrələrinin şiş daxilində məruz qaldığı mühiti təmsil etmir. Buna görə qandakı metabolitlərin mövcudluğunda pəhrizə bağlı dəyişikliklər şişlərin yerli metabolik mühitini qüsursuz əks etdirməyə bilər. Müxtəlif üsullarla təcrid edilə bilən şişin interstisial mayesini (xərçəng hüceyrələri arasındakı maye) xarakterizə etmək üçün yeni səylər bu mayenin tərkibinin qan plazmasından fərqli ola biləcəyini müəyyən etmişdir. Bu o deməkdir ki, şişin mikromühiti bəzən fərz edildiyi kimi bütün qida maddələrindən məhrum olmaya bilər. Bundan əlavə, müxtəlif pəhrizlərin fərqli şiş növlərində xərçəng hüceyrələri arasındakı mayenin tərkibini nə dərəcədə dəyişdirdiyi məlum deyil. Məsələn, kalorisi məhdudlaşdırılmış və ketogen pəhriz kimi az karbohidratlı pəhrizlərin şiş böyüməsini əngəlləyən təsirləri çox vaxt onların qandakı qlükoza konsentrasiyasını azaltması ilə əlaqələndirilir. Lakin qanda və şişin interstisial mayesində qlükoza konsentrasiyaları millimolyar diapazondadır. Bu pəhrizlərin şişdəki qlükoza səviyyəsini böyüməni yavaşladacaq qədər azaldıb-azaltmadığı məlum deyil. Bunu ana bətnindəki dölün anadan çoxsaylı qida maddələrini sanki eqoistcəsinə alması kimi düşünə bilərsiniz; ana zəif olsa belə, çox vaxt dölün böyüməsi normal olacaq. Bu nümunələr bioloji nümunələrdə metabolitlərin mütləq miqdarının müəyyən edilməsi üçün pəhriz dəyişikliklərinin xərçəngin irəliləməsinə necə təsir edə biləcəyinə dair mexanizmlərin necə anlaşıla biləcəyini göstərir. Pəhriz amillərinin şiş metabolizmasına necə təsir etdiyini anlamaq pəhriz müdaxilələrinin xərçəng müalicəsinə daxil edilməsinə kömək edə bilər. Bəzi pəhrizlər xərçəngin irəliləməsinə təsir edən xüsusi metabolik yolları pozaraq şiş böyüməsini əngəlləyə bilər. Bu metabolik yolların farmakoloji hədəflənməsi həmin pəhrizlərin təsirlərini təqlid edə bilər. Məsələn, əhəmiyyətli qida məhdudlaşdırılmasına ehtiyac olmadan kalori məhdudlaşdırılmasının təsirlərinə vasitəçilik edən müdaxilələr nəticələri yaxşılaşdıra bilər. Alternativ olaraq, pəhriz təsirlərinə müqavimət göstərən metabolik yollar yarana bilər. Bu yolların hədəflənməsi şişləri müəyyən pəhrizlərin təsirlərinə həssaslaşdırmaq üçün vasitə ola bilər. Nəhayət, pəhriz dəyişiklikləri xəstənin sağqalımına təsir edə bilsə də, hər hansı pəhrizin şişin kiçilməsini etibarlı şəkildə stimullaşdırmaq üçün təkbaşına istifadə olunması ehtimalı azdır. KRAS mutant yoğun bağırsaq şişlərində serin və qlisinsiz pəhriz şiş böyüməsini əngəlləmir. Çünki KRAS aktivləşməsi serin sintezini təmin edən genləri artıraraq bu xərçəng hüceyrələrini ekzogen (xarici) mənbələrdən daha az asılı edir. Bu, xərçəng hüceyrələrinin ekzogen serin mənbələrindən daha az asılı olması deməkdir. Başqa tədqiqat gündə 340 qram şəkərli içki istehlakını təqlid edən miqdarlarda yüksək fruktozalı qarğıdalı şərbəti ilə pəhriz əlavəsinin Apc geni çatışmazlığı olan siçan modelində bağırsaq şişlərinin böyüməsini artırdığını göstərmişdir. Bu pəhrizlə qidalanan siçanların şişlərində yüksək fruktozalı qarğıdalı şərbəti yağ turşusu sintezini artıraraq uzunzəncirli yağ turşularının səviyyəsinin artmasına səbəb olmuşdur. Apc çatışmazlığı olan bağırsaq şişlərində yağ turşusu sintezi geninin (Fasn) kəsilməsi onları yüksək fruktozalı qarğıdalı şərbətinin böyüməni artıran təsirlərinə həssaslıqdan məhrum etmişdir. Bu, pəhrizə şiş cavabı üçün lipogenezin (yağ turşusu sintezi) lazım olduğunu göstərir. Müxtəlif pəhrizlər və xərçəng dərmanları arasındakı bir neçə kombinasiya çoxdan kəşf edilmişdir. Məsələn, ketogen pəhriz PI3K inhibitorlarının kəskin mieloid leykoz, mədəaltı vəzi, süd vəzi, endometrium və sidik kisəsi xərçənginin siçan modellərində effektivliyini artırır. Ketogen pəhriz qan şəkərini və insulin səviyyələrini azaltdığı üçün PI3K inhibitorlarının səbəb olduğu qan şəkəri və insulin səviyyələrinin yüksəlməsinə səbəb ola bilər və beləliklə dərmanların şişəleyhinə fəaliyyətini artıra bilər. Bu müşahidə pəhrizin bütün bədən metabolizmasına təsirlərindən hazırda hazırlanmaqda olan hədəfli müalicənin effektivliyini artırmaq üçün necə istifadə edilə biləcəyini göstərir. Eyni şəkildə bir çox tədqiqat, intermittent fasting (fasiləli aclıq), kalori məhdudlaşdırılması pəhrizi və ketogen pəhriz kimi az karbohidratlı pəhrizlərin normal toxumaları qoruyarkən şişləri bütün kimyaterapiyaların təsirlərinə həssaslaşdırdığını göstərmişdir. Bəzi tədqiqatlar kimyaterapiya, immunoterapiya və ya digər hədəf agentləri ilə müalicədən bir neçə gün əvvəl oruc tutmaq və ya həddindən artıq kalori məhdudlaşdırılması kimi qısamüddətli pəhriz dəyişikliyi tövsiyə edir. Bu nəticələr həmin pəhrizləri kimyaterapiya ilə birlikdə qiymətləndirən təşviqedici klinik tədqiqatlarda tapılmışdır. Bu kombinasiyaların əsasında duran mexanizmlər əsasən bu pəhrizlərin qandakı qlükoza səviyyələrini azaltması, IGF1 və insulin siqnallarını zəiflətməsi ilə əlaqələndirilir. Bununla belə, bu pəhrizlər xərçəngli və normal toxuma hüceyrələrinin metabolizmasını dərman həssaslığını artıran başqa yollarla da dəyişdirə bilər. Məsələn, sisplatinə davamlı ağciyər və yumurtalıq xərçəngi hüceyrələri qida maddələrindən məhrumluğa və qlutamin aclığına daha həssasdır. Bu da nukleotid sintezinin pozulmasına səbəb olur və həmin hüceyrələri sisplatinin yaratdığı hüceyrə ölümünə yenidən həssaslaşdıra bilər. Buna görə oruc tutmaqla şişlərin qlutaminə çıxışının məhdudlaşdırılmasının sisplatin müalicəsi ilə sinergiya yaratması mümkündür. Daha ətraflı tədqiqatlar oruc rejimlərinin, yoxsa az karbohidratlı pəhrizlərin kimyaterapiyaya töhfə verib-verməyəcəyini anlamağımıza kömək edəcək. Nəhayət, bəzi hallarda müəyyən pəhrizlər konkret dərmanın təsirlərini dəyişdirməyə bilər, hətta zərər verə bilər. Məsələn, serin və qlisin aclığının bəzi şəraitlərdə heç bir təsiri yoxdur və ya şiş yükünü artıra bilər. Birlikdə götürüldükdə bütün bu nümunələr müəyyən edilmiş şəraitlərdə pəhriz və dərman kombinasiyalarının dəyərini vurğulayır.

Nəticə olaraq

Qidalanmanın xərçəngin irəliləməsinə necə təsir etdiyi bir çox xəstə üçün kritik əhəmiyyətli sualdır. Xərçəng hüceyrələrinin böyümək və çoxalmaq üçün qida maddələrindən istifadə tərzi təkcə xərçəngi təşviq edən genetik dəyişikliklərdən deyil, şişin öz yerli metabolik mühiti ilə qarşılıqlı təsirindən də asılıdır. Bu anlayış pəhrizlə xərçəng arasındakı əlaqələri öyrənmək və pəhrizin xərçəng hüceyrələrinin qidaya çıxışına və ondan istifadəsinə təsirlərini araşdırmaq üçün çərçivə yaradır. Bu, hansı xərçəng növlərinin müxtəlif pəhrizlərə cavab verdiyinin daha yaxşı anlaşılmasına gətirə bilər. Pəhriz müdaxilələrindən mövcud xərçəng müalicələri ilə birlikdə istifadənin yeni müalicə seçimlərinə töhfə verib-verməyəcəyi daha ətraflı tədqiqatlarla görünəcək. Bu tədqiqatlar daha yeni tədqiqatlar üçün zəmin yarada bilər.