MSH6-mutant Lynch sindromlu kolorektal xərçənglərdə daha aşağı MSI: bu nə deməkdir?

Lynch sindromu tək tipli deyil

Lynch sindromu (LS) DNA-dakı uyğunsuz cütləşmələri düzəldən uyğunsuzluq təmiri (MMR) genlərindəki irsi mutasiyalarla yaranan, irsi kolorektal xərçəngin ən geniş yayılmış səbəbidir. MMR genlərindən MLH1, MSH2, MSH6 və PMS2 bu xəstəlikdə ən çox mutasiyaya uğrayan genlərdir.

Bu genlərin hər biri xərçəngin yaranmasına fərqli təsir göstərə bilər. Buna görə Lynch sindromlu şəxslərdə kolorektal xərçənglərin bioloji davranışı, immun sisteminə verdiyi cavab və müalicəyə həssaslığı da fərqlənə bilər.

19 mart 2025-ci ildə Modern Pathology jurnalında dərc olunan tədqiqatda MSH6 mutasiyası daşıyan Lynch sindromlu kolorektal xərçənglərdə mikrosatellit qeyri-sabitliyi səviyyəsinin digər MMR gen mutasiyaları ilə müqayisədə nəzərəçarpacaq dərəcədə aşağı olduğu müəyyən edilib.

Əsas terminlər

• MSI (Microsatellite Instability): DNA-dakı qısa təkrarlanan ardıcıllıqlarda (mikrosatellitlərdə) qeyri-sabitliyin, yəni uyğunsuz cütləşmələrin artması. Yüksək MSI (MSI-H) adətən immunoterapiyalara daha yaxşı cavabla əlaqəlidir.

• Oxunma çərçivəsinin sürüşməsi ilə yaranan peptidlər: Genetik ardıcıllıqdakı sürüşmələr nəticəsində yaranan və immun sistemi tərəfindən “yeni” və ya “yad” kimi tanına bilən zülal fraqmentləri.

• cMS (Coding Microsatellites): Zülal kodlayan gen sahələrində yerləşən mikrosatellit ardıcıllıqları. Mutasiyalar yeni antigen strukturlarının yaranmasına səbəb ola bilər.

Tədqiqatın xülasəsi və sayısal nəticələr

Tədqiqata daxil edilən xəstə sayı:

• MSH6 mutasiyası daşıyan kolorektal xərçəng: 39 hal

• MLH1 mutasiyası: 18 hal

• MSH2 mutasiyası: 16 hal

• PMS2 mutasiyası: 22 hal

• Sporadik MSI-H kolorektal xərçənglər: 35 hal

Hər şişdə 20 kodlayıcı mikrosatellit sahəsi  təhlil edilib. Mutasiya tezliyi və mutant allel nisbəti (mAR) hesablanıb.

cMS mutasiyalarının mövcudluğu MSI  olan şişlərdə yaranan somatik indel mutasiyalarını ifadə edir. Yəni onlar şiş toxumasından təhlil edilib.

Nəticələr:

• MSH6-mutant şişlərdə digər MMR gen mutasiyaları ilə müqayisədə daha az sayda cMS mutasiyası aşkar edilib.

• Xüsusən MSH6 qrupundakı şişlərdə mutasiya tezliyi %15 olduğu halda, digər MSI-H şişlərdə bu göstərici orta hesabla %29 olub.

• Hətta eyni şişin müxtəlif nahiyələrində cMS mutasiya nümunəsi fərqlənə bilib.

• Oxunma çərçivəsinin sürüşməsi ilə yaranan peptidlərin (çərçivə sürüşməsi mutasiyalarının yaratdığı yeni zülal ardıcıllıqlarının) immun sistemi tərəfindən tanınmasının proqnozlaşdırılan potensialı (immunogenliyi) aşağı olub.

• Diaqnoz yaşı: MSH6-mutant xəstələrdə median diaqnoz yaşı 65 , MLH1-mutantlarda isə 48 (P = 0,046)

• cMS mutasiya sayı ilə yaş arasında korrelyasiya yoxdur; bu, mutasiya toplanmasının yaşla deyil, MMR qüsurunun nə zaman başladığı ilə əlaqəli olduğunu düşündürür.

• Şişlər arasında və eyni şişin müxtəlif nahiyələrində cMS mutasiya nümunələri dəyişkən olub.

Bu nəticələr immun sistemi tərəfindən güclü tanınan hüceyrə klonlarının  mənfi seçilmə ilə aradan qaldırılmış ola biləcəyini düşündürür.

Bu şəkil MSH6 mutasiyasının DNA təmirinə, adenoma–karsinoma inkişaf yollarına və mikrosatellit mutasiyalarının zamanlamasına təsirini üç hissədə ümumiləşdirir:

Panel A – DNA təmir mexanizmi (SNV və INDEL təmiri)

Başlıqdakı terminlər:

• SNV: Tək nukleotid dəyişikliyi (Single Nucleotide Variant)

• INDEL: Əlavə olunma/silinmə mutasiyası (Insertion/Deletion)

MSH2 + MSH6 heterodimeri SNV-ni tanıyır.

MSH2 + MSH3 heterodimeri INDEL-i tanıyır.

Paneldə izah edilən:

• MSH6 SNV təmirində mühüm rol oynayır (MSH2 ilə birləşərək).

• INDEL təmirində isə MSH6 əvəzinə MSH3 iştirak edir (MSH2 ilə birləşir).

• Bu fərq MSH6 mutasiyalarında niyə daha az INDEL yarandığını izah edir.

Panel B – MSH6 mutasiyası ilə kolorektal xərçəngin təkamülü

İnkişaf yolları:

1. Adenoma–karsinoma yolu (I): Normal selikli qişadan başlayan klassik yol. MMR funksiyası saxlanmış (proficient) adenoma yaranır → sonra MSH6 itkisi ilə dMMR (təmir qabiliyyətsiz) adenoma → karsinoma

2. MMR-DCF adenoma yolu (II): Birbaşa MMR qüsurlu kriptlərdən başlayan adenoma → karsinoma

3. Birbaşa karsinoma yolu (III): MLH1 üçün daha səciyyəvi olan, adenoma mərhələsini keçmədən birbaşa xərçəngləşmə.

MSH6 mutasiyalı şişlərdə SNV-lərin INDEL-lərdən daha nəzərəçarpan olduğu və bunun immun sistemi ilə qarşılıqlı əlaqəni dəyişdirdiyi vurğulanır.

Panel C – MMR pozulmasının zamanlaması və cMS mutasiyalarının toplanması

3 ssenari təqdim edilir:

1. Erkən ikinci zərbə (somatik hit) → yüksək mutasiya nisbəti → erkən diaqnoz

2. Gec ikinci zərbə → aşağı mutasiya nisbəti → gec diaqnoz

3. Gec mutasiya, lakin sürətli cMS toplanması → yenə erkən diaqnoz

Bu hissə MSH6 mutasiyalı xəstələrdə diaqnozun niyə adətən daha gec qoyulduğunu anlamağa çalışır. MMR qüsuru nə zaman başlayırsa, cMS mutasiyaları ondan sonra toplanır.

Qısaca, şəkil nə izah edir?

Bu infoqrafika MSH6 mutasiyası daşıyan Lynch sindromlu şəxslərdə:

• DNA təmirinin necə işlədiyini,

• kolorektal xərçəngin hansı molekulyar yollarla yarandığını,

• mikrosatellit mutasiyalarının (cMS) zamanlamasını və immun sistemi ilə əlaqəsini aydın, mexanistik şəkildə təqdim edir.

Şəkil həmçinin MSH6 mutasiyalarının MLH1 kimi digər MMR genlərindən niyə fərqli klinik gediş göstərdiyini molekulyar səviyyədə izah edir.

Klinik şərh və əhəmiyyəti

Bu tədqiqat MSH6 mutasiyalı Lynch sindromu xəstələrinin klassik MSI-H kolorektal xərçənglərlə müqayisədə:

• Daha az mikrosatellit qeyri-sabitliyi (MSI) göstərdiyini,

• immun sistemini stimullaşdıra bilən daha az sayda çərçivə sürüşməsi peptidi yaratdığını,

• buna görə immunoterapiyalara daha zəif cavab verə biləcəyini ortaya qoyur.

Bu nə deməkdir?

MSH6-mutant kolorektal xərçənglər immun sistemi ilə daha az qarşılıqlı əlaqədə olan və buna görə bioloji baxımdan ayrıca alt qrup kimi qiymətləndirilməlidir.
Bu, gələcəkdə LS-nin genetik alt qruplara görə təsnif edilməsini və müalicə strategiyalarının fərdiləşdirilməsini dəstəkləyir.

İmmunoterapiya və vaksinlər üçün nəticələr

• FSP əsaslı vaksin strategiyaları LS xəstələrində erkən müdaxilə üçün ümidvericidir. Lakin MSH6 qrupunda aşağı mutasiya nisbətləri bu vaksinlərin həmin qrupda daha az effektiv ola biləcəyini düşündürür.

• Bütün qruplar arasında ortaq mutasiyaları hədəfləyən vaksinlər hazırlanmalıdır. Təklif olunan hədəflər:

  • BANP

  • TAF1B

  • ASTE1

  • MARCKS

BANP mutasiyaları həm MSH6, həm də digər MMR qruplarında ən çox görülən və yüksək mAR göstəricisi olan mutasiyalardandır.

Nəticə

MSH6 mutasiyası daşıyan Lynch sindromlu xəstələrdə kolorektal xərçəng:

• Daha az mikrosatellit qeyri-sabitliyi göstərir (%15 və %29 müqayisəsi),

• immuniteti daha az stimullaşdırır,

• bu xəstələr üçün standart immunoterapiya yanaşmaları həmişə effektiv olmaya bilər.

Bu nəticələr fərdiləşdirilmiş onkologiya üçün böyük əhəmiyyət daşıyır. Genetik profilləşdirmə yalnız diaqnozda deyil, müalicə qərarlarında da əvəzolunmaz hala gəlir.