Более низкая MSI при колоректальном раке с мутацией MSH6 и синдромом Линча: что это означает?

Синдром Линча неоднороден

Синдром Линча (LS), связанный с генами системы исправления ошибок ДНК — репарации ошибочно спаренных оснований (MMR) , возникает вследствие наследственных мутаций и является наиболее распространённой наследственной причиной колоректального рака. Среди генов MMR чаще всего мутируют MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2.

Каждый из этих генов может по-разному влиять на развитие рака. Поэтому у людей с синдромом Линча могут различаться биологическое поведение колоректальных опухолей, их взаимодействие с иммунной системой и чувствительность к лечению.

19 марта 2025 года в Modern Pathology опубликовано исследование, в котором при колоректальном раке у пациентов с синдромом Линча и мутацией MSH6 значительно более низкий уровень микросателлитной нестабильности по сравнению с мутациями других генов MMR был подтверждён.

Ключевые термины

• MSI (микросателлитная нестабильность): нестабильность коротких повторяющихся последовательностей ДНК — микросателлитов, то есть увеличение числа ошибок спаривания. Высокая MSI (MSI-H) обычно связана с лучшим ответом на иммунотерапию.

• Пептиды сдвига рамки считывания: фрагменты белков, возникающие при сдвигах генетической последовательности и способные распознаваться иммунной системой как новые или чужеродные.

• cMS (кодирующие микросателлиты): микросателлитные последовательности в белок-кодирующих участках генов. Мутации могут создавать новые антигенные структуры.

Обзор исследования и численные результаты

Число включённых пациентов:

• КРР с мутацией MSH6: 39 случаев

• Мутация MLH1: 18 случаев

• Мутация MSH2: 16 случаев

• Мутация PMS2: 22 случая

• Спорадический колоректальный рак с MSI-H: 35 случаев

В каждой опухоли анализировали 20 участков кодирующих микросателлитов . Рассчитывали частоту мутаций и долю мутантного аллеля (mAR) .

Мутации cMS — это MSI -ассоциированные соматические инделы , то есть их анализировали в опухолевой ткани.

Результаты:

• В опухолях с мутацией MSH6 по сравнению с мутациями других генов MMR выявлено меньшее число мутаций cMS .

• В частности, в группе опухолей с мутацией MSH6 частота мутаций составила 15% , тогда как в других опухолях с MSI-H этот показатель в среднем равнялся 29% .

• Паттерн мутаций cMS мог различаться даже между участками одной опухоли.

• У пептидов сдвига рамки считывания — новых белковых последовательностей, возникающих из-за таких мутаций, — предсказанный потенциал распознавания иммунной системой (иммуногенность) был низким.

• Возраст при постановке диагноза: медиана возраста при диагнозе у пациентов с мутацией MSH6 составляла 65 лет, а с мутацией MLH1 — 48 (P = 0,046)

• Корреляции между числом мутаций cMS и возрастом не выявлено; это позволяет предположить, что накопление мутаций связано не с возрастом, а со временем возникновения дефекта MMR.

• Паттерны мутаций cMS различались как между опухолями, так и между участками одной опухоли.

Эти результаты позволяют предположить  устранение в результате отрицательного отбора клонов клеток, хорошо распознаваемых иммунной системой.

Изображение в трёх разделах показывает влияние мутации MSH6 на репарацию ДНК, пути развития аденомы и карциномы и время возникновения микросателлитных мутаций:

Панель A — механизм репарации ДНК (исправление SNV и INDEL)

Термины заголовка:

• SNV: однонуклеотидный вариант (Single Nucleotide Variant)

• INDEL: мутация вставки/делеции (Insertion/Deletion)

Гетеродимер MSH2 + MSH6 распознаёт SNV.

Гетеродимер MSH2 + MSH3 распознаёт INDEL

Что показано на панели:

• MSH6 играет важную роль в исправлении SNV, образуя пару с MSH2.

• В исправлении INDEL вместо MSH6 участвует MSH3, образуя пару с MSH2.

• Это различие объясняет, почему при мутациях MSH6 возникает меньше INDEL.

Панель B — эволюция колоректального рака при мутации MSH6

Пути развития:

1. Путь аденома–карцинома (I): классический путь от нормальной слизистой. Возникает аденома с сохранной системой MMR → затем при утрате MSH6 — аденома с dMMR, то есть дефектной репарацией → карцинома

2. Путь через аденому MMR-DCF (II): аденома, непосредственно возникающая из крипт с дефектом MMR → карцинома

3. Прямой путь к карциноме (III): более типичное для MLH1 непосредственное злокачественное перерождение без стадии аденомы.

Подчёркивается, что в опухолях с мутацией MSH6 SNV выражены сильнее, чем INDEL, и это меняет взаимодействие с иммунной системой.

Панель C — время нарушения MMR и накопление мутаций cMS

Представлены 3 сценария:

1. Ранний второй удар — соматическое событие → высокая частота мутаций → ранний диагноз

2. Поздний второй удар → низкая частота мутаций → поздний диагноз

3. Поздняя мутация, но высокая скорость накопления cMS → снова ранний диагноз

Этот раздел помогает понять, почему пациентам с мутацией MSH6 диагноз обычно ставят позже. Мутации cMS начинают накапливаться после возникновения дефекта MMR.

Что показывает изображение?

Инфографика наглядно и на уровне механизмов показывает у людей с синдромом Линча и мутацией MSH6:

• Как работает репарация ДНК;

• Какими молекулярными путями развивается колоректальный рак;

• Когда возникают мутации микросателлитов (cMS) и как они связаны с иммунной системой.

Изображение также объясняет, почему клиническое течение при мутациях MSH6 отличается от других генов MMR, например MLH1, на молекулярном уровне.

Клиническая интерпретация и значение

Исследование показывает, что у пациентов с синдромом Линча и мутацией MSH6 по сравнению с классическим колоректальным раком с MSI-H:

• Ниже микросателлитная нестабильность (MSI);

• Образуется меньше пептидов сдвига рамки считывания, способных активировать иммунную систему;

• Поэтому ответ на иммунотерапию может быть слабее .

Что это означает?

Колоректальные опухоли с мутацией MSH6 следует рассматривать как менее активно взаимодействующую с иммунной системой и, следовательно, биологически самостоятельную подгруппу .
Это поддерживает необходимость в будущем классифицировать LS по генетическим подгруппам и персонализировать стратегии лечения.

Значение для иммунотерапии и вакцин

• Вакцинные стратегии на основе FSP перспективны для раннего вмешательства при LS. Однако низкая частота мутаций в группе MSH6 позволяет предположить, что такие вакцины в ней могут быть менее эффективными .

• Следует разрабатывать вакцины, нацеленные на мутации, общие для всех групп. Предлагаемые мишени:

  • BANP

  • TAF1B

  • ASTE1

  • MARCKS

Мутации BANP относятся к наиболее частым и характеризующимся высокой mAR как в группе MSH6, так и в других группах MMR.

Вывод

При колоректальном раке у пациентов с синдромом Линча и мутацией MSH6:

• Микросателлитная нестабильность ниже — 15% против 29%;

• Стимуляция иммунной системы слабее;

• Для этих пациентов стандартные подходы к иммунотерапии не всегда могут быть эффективны.

Эти результаты важны для персонализированной онкологии. Генетическое профилирование становится необходимым не только для диагностики, но и для выбора лечения.