MSI mai redus în cancerele colorectale cu sindrom Lynch și mutație MSH6: ce înseamnă?

Sindromul Lynch nu este uniform

Sindromul Lynch (LS) este cea mai frecventă cauză ereditară de cancer colorectal. El apare prin afectarea genelor de mismatch repair (MMR) , care repară nepotrivirile din ADN, prin mutațiile ereditare . Dintre genele MMR, MLH1, MSH2, MSH6 și PMS2 sunt cel mai frecvent afectate de mutații.

Fiecare genă poate influența diferit dezvoltarea cancerului. De aceea, în cancerele colorectale ale persoanelor cu sindrom Lynch pot varia comportamentul biologic, răspunsul față de sistemul imunitar și sensibilitatea la tratament.

La 19 martie 2025, Modern Pathology a publicat un studiu în care s-a constatat că, în cancerele colorectale asociate sindromului Lynch cu mutație MSH6 , nivelul instabilității microsatelitare este semnificativ mai mic decât în alte mutații ale genelor MMR .

Termeni esențiali

• MSI (instabilitate microsatelitară): Creșterea instabilității, adică a nepotrivirilor, în secvențele scurte repetitive ale ADN-ului (microsateliți). Nivelul ridicat MSI (MSI-H) este asociat, în general, unui răspuns mai bun la imunoterapie.

• Peptide cu deplasarea cadrului de citire: Fragmente proteice rezultate din deplasarea cadrului secvenței genetice, pe care sistemul imunitar le poate percepe ca „noi” sau „străine”.

• cMS (microsateliți codanți): Secvențe microsatelitare din regiunile genice care codifică proteine. Mutațiile pot genera structuri antigenice noi.

Rezumatul studiului și constatările numerice

Numărul pacienților incluși:

• CCR cu mutație MSH6: 39 de cazuri

• Mutație MLH1: 18 cazuri

• Mutație MSH2: 16 cazuri

• Mutație PMS2: 22 de cazuri

• Cancere colorectale MSI-H sporadice: 35 de cazuri

În fiecare tumoră au fost analizate 20 de regiuni microsatelitare codante . Au fost calculate frecvența mutațiilor și proporția alelei mutante (mAR) .

Mutațiile cMS din tumorile cu MSI  sunt mutații somatice de tip indel , adică au fost analizate din țesutul tumoral.

Constatări:

• În tumorile cu mutație MSH6 s-a identificat, față de alte mutații ale genelor MMR, un număr mai mic de mutații cMS .

• În special, în tumorile din grupul MSH6, frecvența mutațiilor a fost de 15% , iar în celelalte tumori MSI-H valoarea medie a fost 29% .

• Modelul mutațiilor cMS putea varia chiar între regiuni ale aceleiași tumori.

• Potențialul estimat al peptidelor frameshift (secvențe proteice noi rezultate din deplasarea cadrului de citire) de a fi recunoscute de sistemul imunitar (imunogenicitate) era scăzut.

• Vârsta la diagnostic: Vârsta mediană la pacienții cu mutație MSH6 a fost 65 , iar la cei cu mutație MLH1, 48 (P = 0,046)

• Nu există corelație între numărul mutațiilor cMS și vârstă; aceasta sugerează că acumularea mutațiilor depinde de momentul debutului defectului MMR, nu de vârstă.

• Modelele mutațiilor cMS au variat între tumori și între regiuni ale aceleiași tumori.

Constatările sugerează că clonele celulare puternic recunoscute de sistemul imunitar ar fi putut fi  eliminate prin selecție negativă .

Imaginea rezumă în trei părți efectul mutației MSH6 asupra reparării ADN-ului, căilor de dezvoltare adenom–carcinom și momentului apariției mutațiilor microsatelitare:

Panoul A – mecanismul reparării ADN-ului (repararea SNV și INDEL)

Termenii din titlu:

• SNV: Variantă a unei singure nucleotide (Single Nucleotide Variant)

• INDEL: Mutație de inserție/deleție (Insertion/Deletion)

Heterodimerul MSH2 + MSH6 recunoaște SNV.

Heterodimerul MSH2 + MSH3 recunoaște INDEL

Ce prezintă panoul:

• MSH6 este important în repararea SNV (prin asocierea cu MSH2).

• În repararea INDEL intervine MSH3 în loc de MSH6 (se asociază cu MSH2).

• Diferența explică de ce mutațiile MSH6 produc mai puține INDEL.

Panoul B – evoluția cancerului colorectal cu mutație MSH6

Căi de dezvoltare:

1. Calea adenom–carcinom (I): Calea clasică, pornind din mucoasa normală. Se dezvoltă un adenom competent MMR (proficient) → apoi, prin pierderea MSH6, adenom dMMR (fără reparare) → carcinom

2. Calea adenomului MMR-DCF (II): Adenom care începe direct din cripte cu defect MMR → carcinom

3. Calea directă spre carcinom (III): Mai tipică pentru MLH1, cu transformare malignă directă, fără etapa de adenom.

Se subliniază că SNV sunt mai pronunțate decât INDEL în tumorile cu mutație MSH6, schimbând interacțiunea cu sistemul imunitar.

Panoul C – momentul afectării MMR și acumularea mutațiilor cMS

Sunt prezentate 3 scenarii:

1. A doua lovitură precoce (somatic hit) → frecvență mare a mutațiilor → diagnostic precoce

2. A doua lovitură tardivă → frecvență mică a mutațiilor → diagnostic tardiv

3. Mutație tardivă, dar acumulare rapidă de cMS → tot diagnostic precoce

Secțiunea încearcă să explice de ce diagnosticul este, în general, mai târziu la pacienții cu mutație MSH6. Mutațiile cMS se acumulează după momentul în care începe defectul MMR.

Pe scurt, ce arată imaginea?

La persoanele cu sindrom Lynch și mutație MSH6, infograficul prezintă:

• Cum funcționează repararea ADN-ului,

• Căile moleculare de dezvoltare a cancerului colorectal,

• Momentul apariției mutațiilor microsatelitare (cMS) și relația cu sistemul imunitar, într-un mod clar și mecanistic.

Imaginea explică și de ce mutațiile MSH6 au o evoluție clinică diferită de alte gene MMR, precum MLH1, la nivel molecular.

Comentariu clinic și importanță

Studiul arată că pacienții cu sindrom Lynch și mutație MSH6, față de cancerele colorectale MSI-H clasice:

• Prezintă mai puțină instabilitate microsatelitară (MSI),

• Produc mai puține peptide frameshift capabile să stimuleze sistemul imunitar,

• Și, de aceea, ar putea răspunde mai slab la imunoterapii .

Ce înseamnă?

Cancerele colorectale cu mutație MSH6 trebuie considerate un subgrup care interacționează mai puțin cu sistemul imunitar și, prin urmare, biologic distinct .
Aceasta susține necesitatea, în viitor, a clasificării LS după subgrupurile genetice și a personalizării strategiilor terapeutice.

Implicații pentru imunoterapie și vaccinuri

• Strategiile de vaccinare bazate pe FSP sunt promițătoare pentru intervenția timpurie la pacienții LS. Frecvențele mici ale mutațiilor din grupul MSH6 sugerează însă că vaccinurile ar putea fi mai puțin eficiente în acest grup .

• Ar trebui dezvoltate vaccinuri care țintesc, între toate grupurile, mutații comune . Ținte propuse:

  • BANP

  • TAF1B

  • ASTE1

  • MARCKS

Mutațiile BANP sunt printre cele mai frecvente, cu mAR ridicat, atât în grupul MSH6, cât și în celelalte grupuri MMR.

Concluzie

La pacienții cu sindrom Lynch și mutație MSH6, cancerul colorectal:

• Are mai puțină instabilitate microsatelitară (15% față de 29%),

• Produce stimulare imună mai redusă,

• Iar pentru acești pacienți, abordările standard de imunoterapie pot să nu fie întotdeauna eficiente.

Constatările sunt importante pentru oncologia personalizată. Profilarea genetică devine indispensabilă nu doar pentru diagnostic, ci și pentru deciziile terapeutice.