Yazı silsiləsi: Telomer və xərçəng əlaqəsi 2. Xərçəng müalicəsində telomeri hədəfləyən dərmanlar

Son vaxtlar telomerlərin xərçəng müalicəsində populyarlığı artmışdır. Tədqiqatçılara görə xərçəngin zəif nöqtəsi genetik məlumatın nizamlı qorunmasını təmin edən telomerlərdir. Telomeri qoruyan mexanizmlər aradan qaldırıldıqda hüceyrənin canlılığını itirdiyi bir çox təcrübədə sübut edilmişdir.

Telomer qısalmasının xromosomlarda nizamsızlıq yaradaraq xərçəngləşməyə səbəb olduğunu və telomerlərin qısalmasının qarşısını alan telomeraza fermentinin xərçəng hüceyrələrində aktivliyinin yüksək olduğunu əvvəlki yazımızda görmüşdük. Buna görə xərçəng müalicələrində telomeraza fermentinin hədəflənməsi, yəni aktivliyinin müəyyən genetik texnikalarla əngəllənməsi gələcək üçün böyük ümid verən yanaşmadır. Bu yanaşmada telomeraza fermentlərinin işləyə bilməməsi, xərçəng hüceyrəsində telomerlərin qısalması və proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümünü başladan mexanizmin aktivləşməsi gözlənilir. Telomerlərin uzanmasını təmin edən bu fermentlər xərçəngə qarşı müalicələrdə ümid vəd etsə də, sahənin mütəxəssisləri bir çox risk olduğunu bildirmişlər. Aşağıda təfərrüatlarından danışacağımız bəzi yeni araşdırmalarda telomerlərin uzanmasını təmin edən başqa mexanizmlər olduğu müəyyən edilmişdir. Bu mexanizmlər adətən telomeraza fermentindən asılı olmayaraq işləyir. Siçan modellərindəki təcrübələrdə telomeraza fermentinin inhibisiyasına davamlı xərçəng hüceyrələri olduğu müşahidə edilmişdir. Oxşar nəticələr insan xərçəng hüceyrələrində də görülmüşdür. Yeni tədqiqatlar göstərmişdir ki, insan xərçəng hüceyrələrinin xromosom uclarında telomer loop adlı halqaşəkilli quruluşlar vardır. Bunların telomerqoruyucu mexanizmlərdən biri olduğu düşünülür. Həmçinin şiş hüceyrələrinin telomeraza fermentinə ehtiyac olmadan, yəni telomer uzunluğu kritik səviyyəyə çatmadan çoxalma riski vardır. Bu vəziyyət telomerazanı hədəfləyən dərmanların funksiyasını yerinə yetirməsinə mane olur. Buna görə yalnız telomeraza aktivliyini əngəlləyən molekullar deyil, telomeri qoruyan zülalları hədəfləyən və telomeri parçalayan dərmanlar da hazırlanmalıdır.

Sümük xərçəngi (osteosarkoma), GBM adlı beyin xərçəngi növü və mədəaltı vəzi xərçəngi xəstəlik gedişi pis olan, çox sürətlə yayılan və çox erkən mərhələdə aşkarlanması xaricində mövcud müalicələrin zəif qaldığı xərçəng növləridir. Dünyaca məşhur Science jurnalında dərc edilən tədqiqata görə bu aqressiv xərçənglərin nəzarətsiz və hüdudsuz çoxalma qabiliyyətinə cavabdeh hüceyrə yolu hədəflənərək yeni müalicələr hazırlana bilər.

Xüsusilə son 15 ildə xərçəng hüceyrəsini daha yaxşı tanımağa başladıq. Beləliklə, xərçəng sahəsindəki tədqiqatların hədəfi dəyişdi. Xərçəng hüceyrələrinin və yaratdıqları topluluğun (bədxassəli şişlərin) ağıllı deyilə biləcək davranışlar göstərdiyi müşahidə edildikdə xərçəng hüceyrələrinin təhlükəsizlik boşluqlarını hədəfləyən yeni dərmanlar, xərçəng tədqiqatlarının diqqət mərkəzinə çevrilmişdir.

Əvvəllər hüceyrə yaşlanması və ölümünə əsasən telomer yolu cavabdeh sayılsa da, son illərin tədqiqatlarında telomer yolu ilə yanaşı ALT yolunun da hüceyrə yaşlanması və ölümünə cavabdeh olduğu müəyyən edildi. Bu halda xərçəng hüceyrəsinin normal hüceyrə yaşlanması və ölüm proseslərini aradan qaldırmaq üçün həm telomeraza fermentini, həm də ALT yolunu təminat altına almalı olduğu görüldü. (ALT: Alternative lengthening of telomers)

Science jurnalında dərc olunan tədqiqatın tapıntıları ALT yolu müsbət xərçənglər (məsələn, sümük, GBM və mədəaltı vəzi xərçəngləri) üçün yeni müalicələrin ümidi olmuşdur.

Xərçəng hüceyrələri normal hüceyrələrdən çox daha tez-tez və nəzarətsiz bölünən hüceyrələrdir. Onlar hər bölünmədə telomerlərin qısalıb hüceyrələri ölümə aparmasının öhdəsindən gəlmək üçün müəyyən mexanizmlər inkişaf etdirmişlər. Telomerləri uzatmaq üçün 2 əsas yol vardır. Uzun müddətdir məlum yol telomeraza fermentinin telomerləri uzatmasıdır. Yeni kəşf edilmiş və bütün mexanizmi hələ izah olunmamış yol isə ALT yoludur. Bu yolda telomer uzanması digər xromosomlardakı DNA ardıcıllıqları istifadə edilərək baş verir.

DNA təmiri və köçürülməsinin əsas tənzimləyicisi ATR adlı zülal vardır. Bu zülalın ALT yolunda mühüm rola malik olduğu bu tədqiqatla göstərilmişdir. ATR zülalını basdıran bəzi molekulların kəşfi sümük, beyin və mədəaltı vəzi xərçəngi kimi bəzi ALT-müsbət xəstəliklərdə yeni müalicələrə qapı açır. Bu ATR basdırıcı molekullar VE-821 və AZ20 kod adları ilə elmi tədqiqatlarda sınanır.

Nəticə etibarilə telomer yollarına yönəlmiş xərçəng tədqiqatları xərçəng müalicəsi üçün böyük ümid vəd edir və yaxından izlədiyimiz bu sahədəki inkişafları sizinlə paylaşmağa davam edəcəyik.