CAR-T-Zellen (Yescarta) erhalten FDA-Zulassung zur Zweitlinientherapie des großzelligen B-Zell-Lymphoms

Am 1. April 2022 genehmigte die FDA (US-Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde) die CAR-T-Zelltherapie mit dem lebenden Krebsmedikament Axicabtagene ciloleucel (Yescarta, Kite Pharma, Inc.) für Erwachsene mit großzelligem B-Zell-Lymphom (LBCL), das gegenüber der Erstlinien-Chemoimmuntherapie resistent ist oder innerhalb der ersten 12 Monate rezidiviert; also noch vor einer autologen Knochenmarktransplantation. Die Zulassung umfasst keine Patienten mit primärem Lymphom des zentralen Nervensystems.

FDA-Zulassung auf Grundlage der ZUMA-7-Studie

Die Zulassung beruht auf ZUMA-7, einer randomisierten, offenen, multizentrischen Studie bei Erwachsenen mit primär refraktärem LBCL oder einem Rezidiv innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der Erstlinientherapie. Die Patienten waren noch nicht wegen des rezidivierten oder refraktären Lymphoms behandelt worden und kamen potenziell für eine autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation infrage.

Insgesamt 359 Patienten, die nach der Erstlinientherapie eine vollständige oder teilweise Remission erreicht hatten, wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert. Sie erhielten entweder eine einmalige Infusion von Axicabtagene ciloleucel nach lymphodepletierender Chemotherapie mit Fludarabin und Cyclophosphamid oder eine Zweitlinien-Standardtherapie aus 2 oder 3 Zyklen Chemoimmuntherapie mit anschließender Hochdosistherapie und autologer Stammzelltransplantation. 

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das durch ein unabhängiges Prüfungskomitee bestimmte ereignisfreie Überleben (event free survival, EFS).

• Das EFS war im Axicabtagene-ciloleucel-Arm mit einer Hazard Ratio von 0,40 (95% KI: 0,31, 0,51; stratifizierter p-Wert <0,0001) signifikant länger.
• Die geschätzte EFS-Rate nach 18 Monaten betrug im Axicabtagene-ciloleucel-Arm 41,5% (95% KI: 34,2, 48,6) und im Standardtherapiearm 17,0% (95% KI: 11,8, 23,0).
• Das geschätzte mediane EFS lag entsprechend bei 8,3 Monaten (95% KI: 4,5, 15,8) und 2,0 Monaten (95% KI: 1,6, 2,8).

35% der zur Standardtherapie randomisierten Patienten erhielten protokollgemäß eine autologe Stammzelltransplantation. Der häufigste Grund gegen die Transplantation war ein fehlendes Ansprechen auf die Chemotherapie. Die vom unabhängigen Prüfungskomitee beurteilte beste objektive Ansprechrate war im Axicabtagene-ciloleucel-Arm statistisch signifikant höher als im Standardtherapiearm.

Die Fachinformation für Aksikabtajen ciloleusel enthält eine Warnung vor Zytokinfreisetzungssyndrom (SSS) und neurologischen Toxizitäten. In Studien mit Aksikabtajen ciloleusel bei Non-Hodgkin-Lymphomen trat bei 90% ein SSS (Grad ≥3, 9%) und bei 78% eine neurologische Toxizität (Grad ≥3, 25%) auf. Die häufigsten nichtlaborchemischen Nebenwirkungen (Inzidenz ≥30%) waren SSS, Fieber, Hypotonie, Enzephalopathie, Müdigkeit, Tachykardie, Kopfschmerzen, Übelkeit, febrile Neutropenie, Durchfall, Muskel-Skelett-Schmerzen, Infektionen ohne identifizierten Erreger, Schüttelfrost und verminderter Appetit.

Die empfohlene Dosis von Aksicabtagene ciloleucel beträgt 2 x 1.000.000 lebensfähige, für den chimären Antigenrezeptor CAR-positive T-Zellen je kg Körpergewicht; die Höchstdosis beträgt 2 x 100.000.000.