Die Revolution der Immuntherapie – Prof. John Haanen, ESMO-Preisträger für sein Lebenswerk, und seine Geschichte

Ein Wendepunkt in der Melanombehandlung

Die Fortschritte der letzten Jahre in der Melanombehandlung sind ein wichtiger Meilenstein der Krebstherapie. Auf dem ESMO-Kongress 2024 erhielt den Preis für sein Lebenswerk der am Niederländischen Krebsinstitut tätige Prof. John Haanen, einer der führenden Forscher der Immuntherapie-Revolution in der Melanombehandlung. Haanens Beiträge zu Krebsimmuntherapien haben Menschen mit Melanom Hoffnung gegeben.

Etwa 5% aller Hautkrebserkrankungen entfallen auf das Melanom, einen aggressiven Krebs, der aus den Melanozyten, den pigmentbildenden Zellen der Haut, entsteht. Vor der Immuntherapie hatten insbesondere Menschen mit metastasiertem Melanom (Stadium 4) nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten; nur 1 von 20 erreichte ein Überleben von 5 Jahren. Dass dieser Anteil vor allem durch kombinierte Immuntherapien auf über 50% gestiegen ist, hat uns alle gefreut.

Der Einstieg in die Melanomforschung: Menschen Hoffnung geben

Ein Wendepunkt in Prof. Haanens Karriere war die Stelle, die er vor etwa 25 Jahren am Niederländischen Krebsinstitut annahm. Er wollte wirksame Therapien für Erkrankungen wie Melanom und Nierenkrebs entwickeln, die immunogen sind, also vom Immunsystem angegriffen werden können. Damals, so Haanen, gab es beim Melanom nur sehr begrenzte Behandlungsmöglichkeiten: „Bei Menschen mit metastasiertem Melanom waren die Einjahresüberlebensraten sehr niedrig, und unsere Behandlungsmöglichkeiten reichten nicht aus.“ Dies begann sich jedoch mit der Forschung zu Immuncheckpoint-Inhibitoren zu ändern.

In den Jahren 2007-2008 nahmen Haanen und sein Team mit Immuncheckpoint-Inhibitoren, die das immunregulierende Molekül CTLA-4 blockieren, an klinischen Studien teil. Mit diesen neuen Behandlungsstrategien wurden bei der Melanomtherapie zunehmend langfristige Ansprechen erreicht. Dieser Erfolg gilt als revolutionärer Fortschritt auf dem Gebiet der Immuntherapie.

Die Immuntherapie verlängert das Überleben

Seit Beginn von Haanens Laufbahn hat sich die Melanombehandlung grundlegend gewandelt. Während früher lediglich Palliativversorgung möglich war, können heute langfristiges Überleben und in manchen Fällen sogar kurative Behandlungsmöglichkeiten angeboten werden.

Prof. Haanen verweist auf die Ergebnisse der Studie CheckMate 067 nach 7,5 Jahren Nachbeobachtung. In dieser Studie wurde unter der Kombination von Nivolumab und Ipilimumab ein medianes Gesamtüberleben von 72,1 Monaten berichtet. Bei alleiniger Anwendung derselben Medikamente betrug das Überleben dagegen 36,9 beziehungsweise 19,9 Monate. Die Ergebnisse nach 10 Jahren Nachbeobachtung sollen auf dem ESMO-Kongress 2024 vorgestellt werden.

Herausforderungen der Immuntherapie: Nebenwirkungen beherrschen

Die Immuntherapie liefert vielversprechende Ergebnisse in der Krebsbehandlung, brachte aber auch Herausforderungen mit sich. Haanen erklärt, dass immunvermittelte Nebenwirkungen für die Wissenschaft anfangs eine neue Erfahrung waren. Viele Studien waren nötig, um den Umgang mit immuntherapiebedingten Beschwerden wie Müdigkeit, Hautausschlägen und Darmproblemen zu klären. Haanen erarbeitete klinische Leitlinien, um diese Herausforderungen zu bewältigen und Immuntherapien sicherer und besser handhabbar zu machen.

Neoadjuvante Therapie: Erfolge durch die Behandlung vor der Operation

Prof. Haanen betont bei der Melanombehandlung auch die Bedeutung neoadjuvanter Therapien, also Behandlungen vor der Operation. In einer von ihm am Niederländischen Krebsinstitut initiierten klinischen Studie wurden Erkrankte mit einer BRAF-Mutation im Stadium 3 vor der Operation mit BRAF/MEK-Inhibitoren behandelt. Die Chirurgen erzielten vollständige Resektionen (R0); diese Ergebnisse zeigten erstmals die Wirksamkeit neoadjuvanter Therapien. Dieser Ansatz verbesserte das Überleben nach der Operation. Haanens Kollege Christian Blank entwickelte die Methode mit Immuntherapie weiter und erzielte langfristige Erfolge.

Tumorinfiltrierende Lymphozyten: Eine bahnbrechende Methode bei Melanom

Die von Steven A. Rosenberg entwickelte Therapie mit tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL) wurde von Prof. Haanen und seinen dänischen Kollegen weiterentwickelt. In einer Phase-III-Studie verlängerte die TIL-Therapie das progressionsfreie Überleben gegenüber Ipilimumab deutlich. Die Methode wird derzeit in den Niederlanden und Dänemark als Standardtherapie eingesetzt; die Arbeiten für eine EMA-Zulassung laufen weiter. Haanen erklärt, dass auch der Einsatz der TIL-Therapie bei anderen Krebsarten untersucht wird.

Die Zukunft: Neue Therapien und Innovationen

Nach Prof. Haanens Ansicht sollte der nächste Schritt bei der Melanombehandlung darin bestehen, die Wirksamkeit von Zelltherapien zu steigern und ihre Nebenwirkungen zu verringern. Die bei der TIL-Therapie eingesetzte hochdosierte Chemotherapie und die Zytokinbehandlungen sind sehr toxisch. Eine Verringerung dieser Toxizität könnte die Behandlung einem breiteren Kreis zugänglich machen, darunter älteren Menschen und Menschen mit Begleiterkrankungen.

Erkenntnisse aus TIL könnten es ermöglichen, gezielt spezifische T-Zellen anzusprechen, die das Immunsystem beeinflussen. Daraus ergibt sich die Möglichkeit, künftig T-Zellen aus dem Blut der Betroffenen genetisch zu verändern und damit ein wirksameres TIL-Produkt zu erzeugen.

Schließlich betont Prof. Haanen, dass neue Behandlungsmöglichkeiten für Menschen gefunden werden müssen, die nicht auf Ipilimumab und Nivolumab ansprechen. Biomarker könnten außerdem dabei helfen, vorherzusagen, von welchen Therapien die Betroffenen stärker profitieren. Forschungen zu onkolytischen Viren und mRNA-Impfstoffen sind weitere vielversprechende Bereiche, die die Krebsbehandlung revolutionieren könnten.

Fazit: Die Melanomforschung erweitert weiterhin ihre Grenzen

Prof. John Haanen mag mit dem ESMO-Preis für sein Lebenswerk geehrt worden sein, doch die Melanomforschung geht unvermindert weiter. Es bleibt viel zu tun, um die Grenzen der Immuntherapie zu erweitern, neue Behandlungsmethoden zu finden und Nebenwirkungen zu minimieren. Die kommenden Jahre der Melanomforschung versprechen mehr Hoffnung und wirksamere Behandlungsmöglichkeiten.