Eine neue Ära bei kleinzelligem Lungenkrebs mit Ifinatamab Deruxtecan

Kleinzelliger Lungenkrebs (SCLC) ist ein aggressiver, therapieresistenter Untertyp. Trotz guten anfänglichen Ansprechens entwickelt er häufig Resistenzen, kehrt zurück und schreitet rasch fort. Während in den letzten 10 Jahren bei vielen anderen Lungenkrebsarten zielgerichtete Arzneimittel und Immuntherapien eingeführt wurden, gab es bei kleinzelligem Lungenkrebs nur wenige neue Zulassungen: vor allem die Ergänzung der systemischen Erstlinienchemotherapie um Immuntherapie. Diese schwierige Situation verlangt wirksamere Ansätze. Dabei rücken Antikörper-Wirkstoff-Konjugate in den Vordergrund.

Ein neuer Akteur

Das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Ifinatamab Deruxtecan zeigte bei mehrfach vorbehandeltem kleinzelligem Lungenkrebs eine „starke und anhaltende Wirksamkeit“. Der vom japanischen Biotechnologieunternehmen Daiichi Sankyo entwickelte Wirkstoff hat bislang für keine Krebsbehandlung eine Zulassung der amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA. Er wird jedoch bei mehreren Krebsarten, besonders SCLC, in klinischen Studien am Menschen geprüft.

Das Ziel: ein charakteristisches Merkmal der Krebszellen

B7-Homolog 3 (B7-H3) ist ein immunregulierendes Protein der Zellmembran, das bei vielen Tumortypen einschließlich SCLC überexprimiert wird. Bei etwa zwei Dritteln der SCLC-Patienten findet sich eine mittlere bis hohe B7-H3-Expression, verbunden mit Progression und geringerem Überleben. Ifinatamab Deruxtecan (I-DXd) ist ein neues B7-H3-gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat mit klinisch bestätigter Deruxtecan-Technologie. Es enthält einen B7-H3-bindenden Antikörper und ein starkes Topoisomerase-I-hemmendes Chemotherapeutikum. Das kann gezielten Tumorzelltod fördern und die systemische Belastung durch den Wirkstoff vermindern.

Vorgestellt auf der Weltlungenkrebskonferenz 2023

Dr. Melissa L. Johnson präsentierte die Ergebnisse als Teilanalyse von DS7300-A-J101 auf der Weltlungenkrebskonferenz 2023.

Dr. Johnson und Kollegen untersuchten I-DXd in der Phase-I/II-Studie DS7300-A-J101 bei 205 mehrfach vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenen soliden, aus Geweben oder Organen stammenden Tumoren.

Auf der Konferenz stellte Dr. Johnson die SCLC-Untergruppe aus Teil 1 vor. Die Analyse umfasste 22 nicht nach B7-H3-Expression ausgewählte Patienten, die I-DXd in Dosen von 4,8 bis 16 mg/kg erhielten. Die Wirksamkeitsanalyse bezog sich nach median 11,7 Monaten auf 21 Patienten mit ≥ 6,4 mg/kg. Die 22 Patienten hatten zuvor median zwei Therapielinien erhalten, meist platinhaltige Chemotherapie und Immuntherapie.

Wichtige Ergebnisse

• Bei 52,4% wurde ein objektives Ansprechen bestätigt, darunter bei 4,8% ein vollständiges Ansprechen.
• Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 5,8 Monate, das mediane Gesamtüberleben 12,2 Monate.

Zwei Patienten wurden weiterhin behandelt.

Alle 17 für die B7-H3-Analyse auswertbaren Patienten zeigten eine mittlere bis hohe Expression. Die Forscher fanden keinen Trend zwischen B7-H3-Menge und bestem Gesamtansprechen, progressionsfreiem oder Gesamtüberleben.

I-DXd zeigte eine tolerierbare und beherrschbare Toxizität. Bei 36,4% traten behandlungsbedingte Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher auf; ein Todesfall wurde der Behandlung zugeschrieben. Fünf Patienten brachen wegen Nebenwirkungen ab: jeweils einer wegen interstitieller Lungenerkrankung, Pneumonie, Herzinsuffizienz, Embolie oder COVID-19-Pneumonie. Übelkeit war die häufigste behandlungsbedingte Nebenwirkung. Anfangs war eine vorbeugende Behandlung gegen Übelkeit und Erbrechen nicht erlaubt; inzwischen wird in allen I-DXd-Studien eine antiemetische Prophylaxe eingesetzt.

Derzeit läuft eine Phase-II-Studie zu I-DXd als Zweit- oder Drittlinienbehandlung bei fortgeschrittenem SCLC.

Kommentar

Früher wurden bei SCLC bereits die Antikörper-Wirkstoff-Konjugat-Zielstrukturen DLL3, CD56 und TROP-2 untersucht. Sie zeigten jedoch weniger bedeutsame Wirksamkeit und mehr Nebenwirkungen als das gegen B7-H3 gerichtete I-DXd.

Die vorläufige Untergruppenanalyse zeigt nun Ergebnisse mit Ifinatamab Deruxtecan (I-DXd) gegen die neue, interessante Zielstruktur B7-H3, die bei SCLC und einigen weiteren soliden Tumoren überexprimiert wird. Trotz kleiner Patientenzahl und vorläufiger Daten sprach mehr als die Hälfte objektiv an – besonders wichtig waren die anhaltenden Antworten.

Es handelte sich um eine stark vorbehandelte, resistente SCLC-Gruppe. Deshalb erscheinen ein medianes progressionsfreies Überleben von 5,6 Monaten und ein medianes Gesamtüberleben von mehr als einem Jahr sehr vielversprechend.