Küçük hücreli akciğer kanseri (KHAK), akciğer kanserlerinin agresif ve tedaviye dirençli bir alt türüdür. Hızla ilerleme eğiliminde olan bu kanser türü, başlangıç tedavilerine iyi yanıt vermesine rağmen, sıklıkla tedaviye direnç geliştirip tekrar eder ve ilerler. Son 10 yılda, akciğer kanserinin birçok alt türünde çeşitli akıllı ilaçlar ve immünoterapiler kullanıma girmesine rağmen, küçük hücreli akciğer kanserinde sadece az sayıda yeni tedavi onay alabilmiştir – bu da birinci basamak sistemik kemoterapiye immünoterapi eklenmesi olmuştur. Bu zorlu durum, daha etkili tedavi yöntemlerinin araştırılmasını zorunlu kılar. İşte bu bağlamda, antikor-ilaç konjugatları ön plana çıkmaktadır.
Antikor-ilaç konjugatları (Antibody-Drug Conjugate= ADC), kanser tedavisinde kullanılan oldukça spesifik ve güçlü ilaçlardır. Son yılların onkoloji alanındaki en önemli gelişmesini temsil eden bu teknoloji, kanser hücrelerini hedef alacak şekilde tasarlanmış antikorlar ile bu hücreleri öldürebilecek güçlü kemoterapi moleküllerini birleştirir. Bu yaklaşım, antikorların kanser hücrelerine özgü antijenleri tanıma yeteneği ile güçlü kanser ilaçlarının etkinliğini bir araya getirir.
Sahnede Yeni Bir Oyuncu
Antikor-ilaç konjugatı ifinatamab deruxtecan, daha önceden çoklu tedaviler almış küçük hücreli akciğer kanseri hastalarında "güçlü ve kalıcı etkililik" göstermiştir. Japon Daiichi Sankyo biyoteknoloji firması tarafından geliştirilen bu antikanser ajan, şimdiye kadar herhangi bir kanser tedavisi için FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) onayı almamıştır. Bununla birlikte, başta KHAK olmak üzere, çeşitli kanserlerin tedavisinde insan klinik çalışmalarda denenmektedir.
Hedef, Kanser Hücrelerinin Ayır Edici Bir Özelliği
B7 homolog 3 (B7-H3), hücre zarında yer alan bir bağışıklık-düzenleyici protein olup, KHAK dahil olmak üzere birçok tümör tipinde aşırı ifade edilmektedir. KHAK hastalarının yaklaşık üçte ikisinde B7-H3'ün orta ila yüksek düzeyde ifade edildiği ve bu durumun hastalık ilerlemesi ve daha düşük sağkalım ile ilişkili olduğu görülmüştür. Ifinatamab deruxtecan (I-DXd), klinik olarak doğrulanmış deruxtecan teknolojisini kullanan yeni bir B7-H3 hedefli antikor-ilaç konjugatıdır. Bu bileşik, B7-H3’ü bağlayıcı bir antikor ve güçlü bir topoizomeraz I inhibitörü kemoterapisi içerir ve bu, seçici tümör hücre ölümünü artırırken ilaç yükünün sistemik maruziyetini azaltabilir.
2023 Dünya Akciğer Kanseri Konferansı'nda Sunulan Çalışma
Bu bulgular, DS7300-A-J101 çalışmasının bir alt analizi olarak, 2023 Dünya Akciğer Kanseri Konferansı'nda Dr. Melissa L. Johnson tarafından sunulmuştur.
Dr. Johnson ve meslektaşları, ileri evre solid (doku ve organ kaynaklı) tümörleri olan ve daha önceden çoklu basamak tedaviler alan 205 hastada I-DXd'nin faz I/II DS7300-A-J101 çalışmasını yürüttüler.
Konferansta Dr. Johnson çalışmanın 1. kısmından KHAK alt grubu için sonuçları sundu. Analiz, B7-H3 ifadesi için seçilmemiş ve 4.8 ile 16 mg/kg arasında değişen dozlarda I-DXd ile tedavi edilen 22 KHAK hastasını içermekteydi. Etkililik analizi, ortanca 11.7 aylık takip süresinde, ≥ 6.4 mg/kg alan 21 hastayı kapsamaktadır. 22 hasta, çoğunlukla platin bazlı kemoterapi ve immünoterapi olmak üzere, daha önce ortanca iki basamak tedavi almıştır.
Önemli Bulgular
- Hastaların %52.4'ünde doğrulanmış objektif yanıtlar elde edilmiş, bunların %4.8'inde tam yanıtlar görülmüştür.
- Ortanca ilerlemesiz sağkalım süresi 5.8 ay ve ortanca genel sağkalım süresi 12.2 aydır.
İki hastanın hala tedavi altında olduğu bildirildi.
B7-H3 ifadesi analizi için değerlendirilebilir olan 17 hastanın tümü orta ila yüksek düzeyde ifade gösterdi. Araştırmacılar, B7-H3 düzeyi ile en iyi genel yanıt, ilerlemesiz sağkalım veya genel sağkalım arasında bir eğilim görmediklerini bildirdi.
I-DXd tolere edilebilir ve yönetilebilir toksisiteye sahipti. Hastaların %36.4'ünde 3. derece veya daha yüksek tedaviye bağlı yan etkiler gözlemlendi ve bir yaşam kaybı tedavi ile ilişkilendirildi. Beş hasta, tedaviye bağlı gelişen yan etkiler nedeniyle tedaviyi bıraktı; bunlar arasında birer interstisyel akciğer hastalığı, zatürre, kardiyak yetmezlik, emboli ve COVID-19 zatürresi vakası vardı. Bulantı en yaygın tedaviye bağlı gelişen yan etki idi... Çalışmanın erken dönemlerinde bulantı ve kusma için profilaktik ön tedaviye izin verilmemiş, ancak şimdi tüm I-DXd çalışmaları için antiemetik profilaksi uygulanıyor.
Şu anda I-DXd’in ileri evre KHAK hastalarının ikinci veya üçüncü basamak tedavisi ile faz II klinik çalışması devam etmektedir.
Yorum
Daha önce de KHAK’de antikor-ilaç konjugatı hedefleri (DLL3, CD56 ve TROP-2) denenmiş, fakat B7-H3’yi hedef alan I-DXd kadar anlamlı etkililik göstermemişler ve daha fazla yan etki göstermişlerdi.
Ancak bu çalışmada, KHAK ve birkaç diğer solid tümörde aşırı ifade edilen yeni ve ilginç bir hedef olan B7-H3'ye karşı antikor-ilaç konjugatı olan ifinatamab deruxtecan (I-DXd) ile yapılan bir alt grup analizinin ön sonuçlarını gördük. Küçük sayılara ve ön verilere rağmen, hastaların yarısından fazlasında objektif yanıt oranları ve daha da önemlisi, dayanıklı yanıtlar gördük.
Dikkat etmek gerekir ki bu, daha önceden ağır bir şekilde tedavi edilmiş, dirençli bir KHAK hasta grubuydu, dolayısıyla 5.6 ay ortanca ilerlemesiz sağkalım ve bir yıldan fazla ortanca genel sağkalım süresi, oldukça umut verici.
