Enfortumab Vedotin und Pembrolizumab erhalten FDA-Zulassung als Erstlinientherapie beim Urothelkarzinom

Die Kombination aus Enfortumab Vedotin-ejfv (Padcev) und Pembrolizumab (Keytruda) erhielt am 15. Dezember 2023 die Zulassung der FDA, der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde, für Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom.

Die FDA hatte dieser Kombination zuvor für Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom, die für eine cisplatinhaltige Chemotherapie nicht geeignet sind, eine beschleunigte Zulassung erteilt.

FDA-Zulassung auf Grundlage der Studie EV-302/KN-A39

Die Phase-3-Studie EV-302/KEYNOTE-A39 zeigte, dass die Kombination aus Enfortumab Vedotin (Padcev) und Pembrolizumab (Keytruda) zu einem neuen Standard in der Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Urothelkarzinoms geworden ist.

Bei 442 Studienteilnehmern übertraf diese Kombination mit einem medianen Gesamtüberleben von  31,5 Monaten den bisherigen Behandlungsstandard einer platinbasierten Chemotherapie deutlich. Gegenüber dem bei 444 Teilnehmern unter Gemcitabin mit Cisplatin oder Carboplatin beobachteten medianen Gesamtüberleben von 16,1  Monaten entspricht dies einer Verringerung des Sterberisikos um 53% (P < 0,00001). 

Durch den Verzicht auf die Chemotherapie konnte die neue Kombination Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher deutlich verringern.

Dies ist das erste Beispiel dafür, dass wir das Gesamtüberleben in der Erstlinientherapie über die mit Chemotherapie erreichten Ergebnisse hinaus verlängern konnten. Die Kombination aus Enfortumab Vedotin und Pembrolizumab erzielte bei soliden, also aus Geweben oder Organen hervorgehenden Tumoren im Stadium 4 eine zuvor noch nie beobachtete Remissionsrate von 30% . Remission bezeichnet einen Zeitraum, in dem die Krankheitszeichen verschwinden und das Fortschreiten der Erkrankung zum Stillstand kommt.

Die Studie EV-302/KEYNOTE-A39 wurde auf dem ESMO-Kongress 2023 vorgestellt und war die meistbeachtete Studie des Kongresses. Sie übertraf die dort unmittelbar nach EV-302/KEYNOTE-A39 präsentierte Studie CheckMate 901, die ebenfalls eine Verbesserung des Gesamtüberlebens gegenüber der üblichen platinbasierten Chemotherapie zeigte.

In der Studie CheckMate 901 wurde Nivolumab ergänzt, statt vollständig auf die Chemotherapie zu verzichten. Bei jeweils 304 in die beiden Gruppen randomisierten Patienten verlängerte die Zugabe von Nivolumab das mediane Gesamtüberleben gegenüber den unter Gemcitabin/Cisplatin erreichten  18,9  Monaten auf  21,7  Monate. Dies entspricht einer Verringerung des Sterberisikos um  22% (P = 0,0171).

Damit wurde erstmals gezeigt, dass die Ergänzung der Erstlinienchemotherapie durch eine Immuntherapie das Überleben beim metastasierten Urothelkarzinom verbessert.

Nach Jahren des Stillstands bei den Erstlinientherapien des fortgeschrittenen Blasenkrebses stellen diese Studien einen sehr wertvollen Fortschritt dar. Beide konnten die Ergebnisse der Chemotherapie in der Erstbehandlung übertreffen.

Die wesentlich besseren Überlebensergebnisse mit Enfortumab Vedotin/Pembrolizumab bedeuten jedoch, dass diese Kombination nun „das beste Erstlinienregime für fortgeschrittene Urothelkarzinome“ ist.

Nebenwirkungen und Dosierung

Zu den häufigsten Nebenwirkungen und Laborwertveränderungen, die bei mindestens 20% der Patienten unter Enfortumab Vedotin und Pembrolizumab auftraten, gehören erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhtes Kreatinin, Hautausschlag, erhöhte Glukose, periphere Neuropathie, erhöhte Lipase, verringerte Lymphozyten, erhöhte Alaninaminotransferase, verringertes Hämoglobin, Müdigkeit, verringertes Natrium, verringertes Phosphat, verringertes Albumin, Juckreiz, Durchfall, Alopezie, Gewichtsabnahme, Appetitminderung, erhöhtes Urat, verringerte Neutrophile, verringertes Kalium, trockene Augen, Übelkeit, Verstopfung, erhöhtes Kalium, Dysgeusie, Harnwegsinfektionen und verringerte Thrombozyten.

Die empfohlene Dosis von Enfortumab Vedotin zusammen mit Pembrolizumab beträgt 1,25 mg/kg, bei Patienten mit einem Gewicht von ≥ 100 kg höchstens 125 mg. Sie wird an Tag 1 und 8 eines 21-tägigen Zyklus als intravenöse Infusion über 30 Minuten bis zur Krankheitsprogression oder bis zu einer nicht akzeptablen Toxizität gegeben. Die empfohlene Pembrolizumab-Dosis zusammen mit Enfortumab Vedotin-ejfv beträgt 200 mg alle 3 Wochen oder 400 mg alle 6 Wochen als intravenöse Infusion bis zur Krankheitsprogression, bis zu einer nicht akzeptablen Toxizität oder bis zu einer Behandlungsdauer von 2 Jahren.

Projekte und Zusammenarbeit

Diese Prüfung erfolgte im Rahmen von Project Orbis des Oncology Center of Excellence der FDA. Diese Initiative bietet einen Rahmen für die gleichzeitige Einreichung und Prüfung onkologischer Arzneimittel durch internationale Partner. Bei dieser Prüfung arbeitete die FDA mit der australischen Therapeutic Goods Administration und Health Canada zusammen.

Außerdem wurden das Pilotprogramm Real-Time Oncology Review, das die frühzeitige Datenübermittlung vor Einreichung des vollständigen klinischen Antrags beschleunigt, und das freiwillig eingereichte Assessment Aid des Antragstellers genutzt, um die Bewertung durch die FDA zu erleichtern. Die FDA erteilte die Zulassung 5 Monate vor ihrem vorgesehenen Zieldatum. Der Antrag erhielt den Status Priority Review und Breakthrough Therapy.