Энфортумаб ведотин и пембролизумаб одобрены FDA в первой линии лечения уротелиального рака

15 декабря 2023 года FDA (Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США) одобрило комбинацию энфортумаба ведотина-ejfv (Padcev) и пембролизумаба (Keytruda) для пациентов с местнораспространённым или метастатическим уротелиальным раком.

Ранее для пациентов с местнораспространённым или метастатическим уротелиальным раком, не подходящих для химиотерапии, содержащей цисплатин, FDA предоставило этой комбинации ускоренное одобрение .

Одобрение FDA по результатам EV-302/KN-A39

Именно исследование 3-й фазы EV-302/KEYNOTE-A39 показало, что комбинация энфортумаба ведотина (Padcev) и пембролизумаба (Keytruda) становится новым стандартом первой линии лечения распространённого уротелиального рака.

У 442 участников, получавших эту комбинацию, медиана общей выживаемости составила  31,5 месяца, что значительно превысило результат действующего стандарта — химиотерапии на основе платины. У 444 участников, получавших гемцитабин с цисплатином или карбоплатином, медиана общей выживаемости составила 16,1  месяца; это означает снижение риска смерти на 53% (P < 0,00001). 

Исключение химиотерапии позволило новой комбинации существенно уменьшить побочные эффекты степени 3 или выше.

Это первый пример того, как в первой линии удалось увеличить общую выживаемость по сравнению с химиотерапией. Комбинация энфортумаба ведотина и пембролизумаба обеспечила ранее невиданную при солидном раке стадии 4, то есть раке тканей или органов, ремиссию у 30%  пациентов. Ремиссия — период, когда признаки заболевания исчезают и его прогрессирование останавливается.

Исследование EV-302/KEYNOTE-A39 представили на конгрессе ESMO 2023, где оно привлекло наибольшее внимание. EV-302/KEYNOTE-A39 затмило представленное сразу после него исследование CheckMate 901, также показавшее улучшение общей выживаемости относительно стандартной химиотерапии на основе платины.

В CheckMate 901 химиотерапию не исключали полностью, а добавляли ниволумаб. При рандомизации по 304 пациента в каждую группу добавление ниволумаба обеспечило медиану общей выживаемости не  18,9  месяца, как при гемцитабине с цисплатином, а  21,7  месяца, что означает снижение риска смерти на  22% (P = 0,0171).

Таким образом, впервые было показано, что добавление иммунотерапии к химиотерапии первой линии улучшает выживаемость при метастатическом уротелиальном раке.

После многих лет застоя в первой линии лечения распространённого рака мочевого пузыря эти исследования представляют очень ценный прогресс: оба позволили превзойти химиотерапию в начальном лечении.

Однако значительно лучшие показатели выживаемости с комбинацией энфортумаба ведотина и пембролизумаба означают, что теперь она является «лучшей схемой первой линии для распространённого уротелиального рака».

Побочные эффекты и дозирование

Наиболее частые побочные эффекты и лабораторные отклонения у получавших энфортумаб ведотин с пембролизумабом (20% и более) включали повышение аспартатаминотрансферазы, креатинина, сыпь, повышение глюкозы, периферическую нейропатию, повышение липазы, снижение лимфоцитов, повышение аланинаминотрансферазы, снижение гемоглобина, утомляемость, снижение натрия, фосфатов и альбумина, зуд, диарею, алопецию, снижение массы тела и аппетита, повышение уратов, снижение нейтрофилов и калия, сухость глаз, тошноту, запор, повышение калия, дисгевзию, инфекцию мочевыводящих путей и снижение тромбоцитов.

Рекомендуемая доза энфортумаба ведотина с пембролизумабом составляет 1,25 mg/kg (максимум 125 mg для пациентов с массой ≥ 100 kg) внутривенной инфузией в течение 30 минут в дни 1 и 8 цикла продолжительностью 21 день, до прогрессирования или неприемлемой токсичности. Рекомендуемая доза пембролизумаба с энфортумабом ведотином-ejfv — 200 mg внутривенно каждые 3 недели или 400 mg каждые 6 недель, до прогрессирования, неприемлемой токсичности или завершения 2 лет лечения.

Проекты и сотрудничество

Рассмотрение проходило в рамках Project Orbis — инициативы Центра передового опыта FDA в онкологии, создающей условия для одновременной подачи и рассмотрения заявок на онкологические препараты международными партнёрами. В данном случае FDA сотрудничало с Управлением терапевтических товаров Австралии и Министерством здравоохранения Канады.

Также использовали пилотную программу Real-Time Oncology Review, ускоряющую представление данных до подачи полной клинической заявки, и добровольно предоставленный заявителем документ Assessment Aid, облегчающий оценку FDA. FDA одобрило заявку на 5 месяцев раньше целевой даты. Заявка получила приоритетное рассмотрение и статус прорывной терапии.