FDA-Zulassung bei PSA-Anstieg in nicht metastasiertem, hormonsensitivem Prostatakrebs

Bei hohem Risiko einer Metastasierung , biochemischem Rezidiv mit steigendem PSA und bislang nicht metastasiertem, kastrations- beziehungsweise hormonsuppressionssensitivem Prostatakrebs erhielt Enzalutamid (Xtandi, Astellas Pharma) am 16. November 2023 die Zulassung der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA.

Für die Behandlung von Prostatakrebspatienten mit nicht metastasierter, kastrationssensitiver Erkrankung und biochemischem Rezidiv ist dies die erste FDA-Zulassung .

Was ist ein biochemisches Rezidiv?

Ein biochemisches Rezidiv bezeichnet insbesondere nach einer Prostatakrebsbehandlung den Anstieg des im Blut gemessenen prostataspezifischen Antigens (PSA). Ein steigender PSA-Wert nach der Behandlung kann darauf hinweisen, dass der Krebs zurückgekehrt oder weiterhin im Körper aktiv ist. Nicht jeder PSA-Anstieg bedeutet jedoch ein biochemisches Rezidiv. Meist wird eine Verdoppelung des PSA-Werts innerhalb eines bestimmten Zeitraums, beispielsweise innerhalb von 6-9 Monaten, als biochemisches Rezidiv betrachtet.

Nach Behandlungen wie einer radikalen Prostatektomie, der operativen Entfernung der Prostata, oder einer Strahlentherapie wird erwartet, dass der PSA-Wert unter die Nachweisgrenze fällt. Wird im Verlauf jedoch ein Anstieg über einen bestimmten Schwellenwert festgestellt, gilt dies als biochemisches Rezidiv. Es kann meist bedeuten, dass der Krebs lokal zurückgekehrt ist oder sich in andere Körperregionen ausgebreitet und Metastasen gebildet hat. Dieser Anstieg tritt häufig auf, ohne dass sich bildgebend ein Tumor nachweisen lässt.

Die Diagnose eines biochemischen Rezidivs ist ein wichtiger Schritt bei der Nachsorge bereits behandelter Patienten und zeigt meist an, dass die Therapie angepasst oder neue Behandlungsmöglichkeiten geprüft werden sollten.

Was ist kastrationssensitiver Prostatakrebs?

Kastrationssensitiver Prostatakrebs spricht auf eine Androgendeprivationstherapie (ADT) an, also eine Behandlung zum Entzug männlicher Hormone, der Androgene. Insbesondere Testosteron fördert Wachstum und Vermehrung von Prostatakrebszellen. Kastrationssensitivität bedeutet, dass Krebszellen bei niedrigen Konzentrationen dieser Hormone die Fähigkeit zu wachsen und sich auszubreiten verlieren.

Mit der Zeit können manche Prostatakrebsarten gegen die Hormonbehandlung resistent werden. Sie werden dann als „kastrationsresistenter Prostatakrebs“ (KDPK) bezeichnet. Das bedeutet, dass der Krebs auch bei niedrigem Testosteronspiegel weiterwachsen kann und meist intensivere Therapieansätze erwogen werden müssen. Die Behandlung kastrationssensitiven Prostatakrebses kann frühzeitig erfolgreich sein und die Krankheitsprogression verlangsamen oder stoppen.

FDA-Zulassung auf Grundlage der EMBARK-Studie

Die Wirksamkeit von Enzalutamid wurde in der randomisierten kontrollierten EMBARK-Studie mit 1068 Patienten mit nicht metastasiertem kastrationssensitivem Prostatakrebs und biochemischem Hochrisikorezidiv untersucht. Alle waren zuvor durch radikale Prostatektomie oder Strahlentherapie mit kurativer Absicht behandelt worden. Ihre PSA-Verdopplungszeit betrug ≤ 9 Monate, und bei Studieneinschluss waren sie für eine Salvage-Strahlentherapie nicht geeignet.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 zufällig einem von 3 Studienarmen zugeteilt:

• Kombinationstherapie: Die Patienten erhielten Enzalutamid in einer täglichen Einzeldosis von 160 mg zusammen mit Leuprolid. Dieser Arm war verblindet, das heißt, weder Patienten noch Ärzte wussten, welche Behandlung gegeben wurde.
• Enzalutamid-Monotherapie: Die Patienten erhielten ausschließlich Enzalutamid in einer täglichen Einzeldosis von 160 mg im offenen Studiendesign. Offen bedeutet, dass sowohl Patienten als auch Ärzte wussten, welche Behandlung gegeben wurde.
• Placeboarm: Die Patienten erhielten Placebo , eine unwirksame Substanz als tägliche Einzeldosis, zusammen mit Leuprolid. Auch dieser Studienarm war verblindet.

Der wichtigste Wirksamkeitsendpunkt war das metastasenfreie Überleben (MFS: metastasis-free survival) unter Enzalutamid plus Leuprolid gegenüber Placebo plus Leuprolid. Die Bewertung erfolgte durch eine unabhängige verblindete zentrale Prüfung. Weitere Endpunkte waren MFS und Gesamtüberleben (OS: overall survival) unter Enzalutamid-Monotherapie gegenüber Placebo plus Leuprolid.

Ergebnisse

• Enzalutamid plus Leuprolid verbesserte das MFS gegenüber Placebo plus Leuprolid statistisch signifikant. In beiden Armen wurde der Median nicht erreicht (Hazard Ratio 0,42; 95% KI: 0,30, 0,61; p-Wert<0,0001). Diese Kombination verringerte das Metastasierungsrisiko um 58%.
• Auch die Enzalutamid-Monotherapie verbesserte das MFS gegenüber Placebo plus Leuprolid statistisch signifikant (Hazard Ratio 0,63; 95% KI: 0,46, 0,87; p-Wert = 0,0049). Enzalutamid allein verringerte das Metastasierungsrisiko um 37%.

Die Daten zum Gesamtüberleben waren zum Analysezeitpunkt noch nicht ausgereift. In der gesamten Patientengruppe lag der Anteil der Todesfälle bei 12%.

Die häufigsten Nebenwirkungen unter Enzalutamid plus Leuprolid, die bei mindestens 20% auftraten, waren Hitzewallungen, Schmerzen des Bewegungsapparats, Müdigkeit, Stürze und Blutungen. Unter Enzalutamid-Monotherapie waren die häufigsten Nebenwirkungen Müdigkeit, Gynäkomastie, Schmerzen des Bewegungsapparats, Brustempfindlichkeit, Hitzewallungen und Blutungen.

Die empfohlene Enzalutamid-Dosis beträgt 160 mg einmal täglich oral, mit oder ohne Nahrung, bis zur Krankheitsprogression oder bis zu einer nicht akzeptablen Toxizität. Enzalutamid kann mit oder ohne GnRH-Analogon gegeben werden. Liegt der PSA-Wert nach 36 Behandlungswochen unter der Nachweisgrenze (< 0,2 ng/mL), kann die Behandlung unterbrochen werden. Sie kann wieder aufgenommen werden, wenn der PSA-Wert nach vorausgegangener radikaler Prostatektomie auf ≥ 2,0 ng/mL oder nach vorausgegangener Strahlentherapie auf ≥ 5,0 ng/mL steigt.

Diese Prüfung erfolgte im Rahmen von Project Orbis, einer Initiative des Oncology Center of Excellence der FDA. Project Orbis bietet einen Rahmen für die gleichzeitige Einreichung und Prüfung onkologischer Arzneimittel bei internationalen Partnern. Bei dieser Prüfung arbeitete die FDA mit Health Canada und der Schweizer Behörde Swissmedic zusammen. Bei anderen Zulassungsbehörden dauern die Antragsprüfungen an.

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Erläuterung zur Abbildung: Die Abbildung des Artikels wurde von ChatGPT 4.0 mit folgender Anweisung erstellt: „Ein schönes Bild im Stil eines Ölgemäldes mit einem erwachsenen Mann, der in einem kleinen Boot auf einem ruhigen Fluss rudert.“

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