FDA-Zulassung für Pembrolizumab zur Erstlinientherapie von Gallenwegskrebs
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Am 31. Oktober 2023 ließ die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA bei lokal fortgeschrittenem, nicht operablem oder metastasiertem Gallenwegskrebs die Kombination von Gemcitabin und Cisplatin mit Pembrolizumab (Keytruda, Merck) als Immuntherapie zu.
Die „zweite“ Immuntherapie-Zulassung bei Gallenwegskrebs
Gallenwegskrebs ist eine seltene, häufig aggressive Erkrankung, die von Gallengängen und Gallenblase ausgeht. In den USA wird sie jährlich bei etwa 12 Tausend Menschen diagnostiziert, für die Türkei werden etwa 2 Tausend Fälle geschätzt. Abgesehen von der Gallenblase werden intrahepatische, innerhalb der Leber gelegene, und extrahepatische, außerhalb der Leber gelegene Gallengangstumoren unterschieden. Vor Einführung der Immuntherapie betrug das relative 5-Jahres-Überleben früher intrahepatischer Tumoren 25%, bei frühen extrahepatischen Tumoren nur 15%. Gallenwegskrebs wird auch als Cholangiokarzinom bezeichnet.
Bei nicht operablem Gallenwegskrebs oder Erkrankungen im Stadium 4 war kombinierte Chemotherapie der bisherige Standard, der sich über mehr als zehn Jahre nicht verändert hatte. Mit der am 2. September 2022 auf Grundlage von TOPAZ-1 erfolgten Zulassung von Durvalumab als Immuntherapie durch die FDA wurde Immuntherapie zum neuen Standard bei Gallenwegskrebs. Die zugrunde liegende erste Phase-III-Studie hatte gezeigt, dass ihre Ergänzung zur Standardchemotherapie das Überleben verlängern konnte, ohne neue schwere Nebenwirkungen hervorzurufen.
FDA-Zulassung von Pembrolizumab auf Grundlage von KEYNOTE-966
Die Wirksamkeit wurde in KEYNOTE-966 untersucht, einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 1069 Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nicht operablem oder metastasiertem Gallenwegskrebs ohne vorherige systemische Therapie der fortgeschrittenen Erkrankung.
Die Patienten erhielten im Verhältnis 1:1 randomisiert Pembrolizumab plus Gemcitabin und Cisplatin oder Placebo plus Gemcitabin und Cisplatin.
Die Behandlung wurde bis zu nicht akzeptabler Toxizität oder Progression fortgesetzt.
Cisplatin wurde für höchstens 8 Zyklen gegeben; Gemcitabin konnte nach ärztlichem Ermessen fortgeführt werden. Pembrolizumab oder Placebo wurden bis zur Progression, nicht akzeptabler Toxizität oder höchstens 2 Jahre lang verabreicht.
Ergebnisse
Der wichtigste Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS).
- Pembrolizumab plus Chemotherapie verbesserte das Gesamtüberleben gegenüber Placebo plus Chemotherapie statistisch signifikant: Hazard Ratio 0,83 (95%-Konfidenzintervall [KI] 0,72, 0,95), einseitiger p-Wert 0,0034. Die zusätzliche Gabe von Pembrolizumab verringerte somit das Sterberisiko um 17%.
- Das mediane Gesamtüberleben betrug in den jeweiligen Armen 12,7 Monate (95%-KI 11,5, 13,6) beziehungsweise 10,9 Monate (95%-KI 9,9, 11,6).
Zum Absetzen von Pembrolizumab führende unerwünschte Reaktionen traten bei 55% auf. Die häufigsten Reaktionen beziehungsweise Laborabweichungen mit Behandlungsunterbrechung (≥2%) waren erniedrigte Neutrophilen-, Thrombozyten- oder Leukozytenzahlen, Anämie, Fieber, Müdigkeit, Cholangitis, erhöhte ALT- und AST-Werte sowie Gallenwegsverschluss.
Die empfohlene Pembrolizumab-Dosis beträgt 200 mg alle 3 Wochen oder 400 mg alle 6 Wochen bis zur Progression oder nicht akzeptabler Toxizität. Bei Gabe am selben Tag muss Pembrolizumab vor der Chemotherapie verabreicht werden.
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Indirekter Vergleich von TOPAZ-1 (Durvalumab) und KEYNOTE-966 (Pembrolizumab)
Quellen
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