FDA-Zulassung für die Immuntherapie Durvalumab bei Gallenwegskrebs

Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem (4. Stadium) Gallenwegskrebs wurde Durvalumab (Imfinzi, AstraZeneca) als Immuntherapie zusätzlich zum Chemotherapieregime Gemcitabin plus Cisplatin am 2. September 2022 von der FDA (US-amerikanische Arzneimittelbehörde) zugelassen.

Erste Immuntherapiezulassung zur Behandlung von Gallenwegskrebs

Gallenwegskrebs ist eine seltene und häufig aggressive Erkrankung, die von Gallengängen und Gallenblase ausgeht. In den USA wird sie jährlich bei etwa 12 Tausend Menschen diagnostiziert; für die Türkei wird diese Zahl auf ungefähr 2 Tausend geschätzt. Abgesehen von der Gallenblase werden Gallenwegstumoren in intrahepatische (innerhalb der Leber) und extrahepatische (außerhalb der Leber) unterteilt. Vor dem Einsatz der Immuntherapie in dieser Krankheitsgruppe betrug die relative 5-Jahres-Überlebensrate bei frühem intrahepatischem Gallengangskrebs 25% und bei frühem extrahepatischem Gallengangskrebs nur 15%. Gallenwegskrebs wird auch Cholangiokarzinom genannt.

FDA-Zulassung auf Grundlage der TOPAZ-1-Studie

Als bemerkenswerter onkologischer Fortschritt Anfang 2022 zeigten bei fortgeschrittenem Gallenwegskrebs die Ergebnisse zur Kombination eines PD-L1-Hemmers, der Immuntherapie Durvalumab, mit einer Zweifachchemotherapie aus Gemcitabin und Cisplatin in der randomisierten internationalen Phase-III-Studie TOPAZ-1, dass unter Durvalumab das Sterberisiko um 20% geringer war.

Bei Patienten mit Cisplatin + Gemcitabin + Durvalumab war gegenüber Patienten mit Cisplatin + Gemcitabin + Placebo auch das progressionsfreie (ohne Fortschreiten der Erkrankung) Überleben deutlich besser. Die Studienergebnisse machten Durvalumab plus Gemcitabin und Cisplatin zu einem neuen Standard der Erstlinientherapie für diese Erkrankung. Die Studie von Dr. Do-Youn Oh und Kollegen war auf dem ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2022 vorgestellt worden.

In dieser doppelblinden Studie wurden bisher unbehandelte Patienten mit lokal fortgeschrittenem, deshalb nicht operablem, rezidiviertem oder metastasiertem Gallenwegskrebs im Verhältnis 1:1 zufällig dem Durvalumab- oder Placeboarm zugeteilt. Anschließend erhielten sie Durvalumab beziehungsweise Placebo bis zur Krankheitsprogression (zum Fortschreiten) oder zu nicht akzeptablen Nebenwirkungen.

Die Randomisierung wurde nach Krebsstadium, anfänglicher Inoperabilität, Rezidiv und Haupttumorregion (intrahepatisches Cholangiokarzinom, extrahepatisches Cholangiokarzinom, Gallenblasenkrebs) stratifiziert. Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben; sekundäre Endpunkte umfassten progressionsfreies Überleben, objektive Ansprechrate und Sicherheit.

Ergebnisse

Zum Datenstichtag dieser Zwischenanalyse (August 2021) waren von 685 Patienten 341 Durvalumab plus Gemcitabin/Cisplatin und 344 Placebo plus Gemcitabin/Cisplatin zugeteilt worden.

• Das primäre Ziel wurde erreicht: Durvalumab plus Gemcitabin/Cisplatin verbesserte gegenüber Placebo plus Gemcitabin/Cisplatin das Gesamtüberleben signifikant auf 12,8 gegenüber 11,5 Monaten (Hazard Ratio [HR] = 0,80, 95% Konfidenzintervall [KI] = 0,66–0,97, P = 0,021). Verringerung des Sterberisikos um 20%.
• Das progressionsfreie Überleben verbesserte sich unter Durvalumab gegenüber Placebo ebenfalls signifikant: 7,2 gegenüber 5,7 Monaten (HR = 0,75, 95% KI = 0,64-0,89, P = 0,001). Verringerung des Risikos einer Krebsprogression um 25%.
• Die objektive Ansprechrate betrug unter Durvalumab 26,7% und unter Placebo 18,7%.
• Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 oder 4 traten bei 62,7% der Patienten unter Durvalumab und bei 64,9% unter Placebo auf. Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse führten bei 8,9% unter Durvalumab und bei 11,4% unter Placebo zum Absetzen eines Studienmedikaments.

Die häufigsten (≥20%) bei den Patienten auftretenden Nebenwirkungen waren Müdigkeit, Übelkeit, Verstopfung, verminderter Appetit, Bauchschmerzen, Hautausschlag und Fieber.

Bedeutung der Studie

Bei nicht operablem Gallenwegskrebs oder einer Erkrankung im 4. Stadium bestand der frühere Behandlungsstandard aus einer Kombinationschemotherapie, die sich seit mehr als zehn Jahren nicht verändert hatte. Die TOPAZ-1-Studie, die zur FDA-Zulassung führte, ist die erste klinische Phase-III-Studie, die zeigte, dass die Ergänzung der Standardchemotherapie durch eine Immuntherapie das Überleben bei Gallenwegskrebs verlängern kann, und zwar ohne neue schwerwiegende Nebenwirkungen hervorzurufen. Sie machte die Immuntherapie zum neuen Standard bei Gallenwegskrebs.

Die empfohlene Durvalumab-Dosis beträgt bei Patienten mit einem Körpergewicht von ≥30 kg in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin 1.500 mg alle 3 Wochen, anschließend als Monotherapie 1.500 mg alle 4 Wochen bis zur Krankheitsprogression oder zu nicht akzeptablen Nebenwirkungen.