FDA-Zulassung für Ribociclib bei frühem Brustkrebs mit hohem Rückfallrisiko

Am 17. September 2024 erteilte die US-amerikanische Arzneimittel- und Lebensmittelbehörde FDA bei Hormonrezeptor-(HR)-positivem, für den humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2) negativem Brustkrebs im Stadium 2 und 3 mit hohem Rückfallrisiko die Zulassung zur adjuvanten Behandlung mit Ribociclib (Valamor, Novartis) zusammen mit einem Aromatasehemmer. Für dieselbe Indikation wurde auch der Kisqali Femara Co-Pack mit Ribociclib und Letrozol zugelassen.

FDA-Zulassung auf Grundlage der NATALEE-Studie

Die Wirksamkeit von Ribociclib wurde in der randomisierten, offenen, multizentrischen NATALEE-Studie mit 5101 Erwachsenen mit hormonrezeptorpositivem, HER2-negativem frühem Brustkrebs untersucht.

Wie wird „hohes Risiko“ bei frühem hormonrezeptorpositivem, HER2-negativem Brustkrebs definiert?

Die Definition umfasst Menschen mit Brustkrebs und einem hohen Rückfallrisiko (Rezidivrisiko). In der Studie wurde die Hochrisikogruppe folgendermaßen bestimmt:

• Lymphknotenbefall, ausgenommen mikroskopischer Lymphknotenbefall
• Kein Lymphknotenbefall, aber Tumorgröße über 5 cm
• Tumorgröße 2-5 cm und Grad 2 mit hohem genomischem Risiko oder Ki67 von 20% oder höher
• Tumorgröße 2-5 cm und Grad 3

Menschen mit diesen Merkmalen bilden wegen ihres hohen Rückfallrisikos eine Gruppe, die eine intensivere Behandlung benötigt.

Einzelheiten der Studie

Die Teilnehmenden wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert einer Behandlung mit Ribociclib (400 mg) plus Aromatasehemmer (AI) oder AI allein zugeteilt. Bei Bedarf konnten sie zusätzlich Goserelin erhalten. Die Randomisierung berücksichtigte das anatomische Stadium, eine vorherige neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie, den Menopausenstatus mit prämenopausalen Frauen und Männern gegenüber postmenopausalen Frauen sowie die Region: Nordamerika/Westeuropa/Ozeanien gegenüber der übrigen Welt.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das invasive krankheitsfreie Überleben (iDFS = invasive disease-free survival).

iDFS wurde als Zeit ab der Randomisierung bis zum ersten der folgenden Ereignisse definiert: lokales oder regionales invasives Brustkrebsrezidiv, Fernmetastase, Tod jeglicher Ursache, kontralateraler invasiver Brustkrebs oder ein primärer invasiver Tumor außerhalb der Brust, ausgenommen Basalzell- und Plattenepithelkarzinome der Haut.

Ergebnisse

In der Zwischenanalyse zeigte sich unter Ribociclib plus AI eine statistisch signifikante Verbesserung des invasiven krankheitsfreien Überlebens (iDFS).

• Nach der abschließenden iDFS-Analyse betrug die iDFS-Rate nach 36 Monaten mit Ribociclib plus AI 90,7% (95% KI: 89,3, 91,8), gegenüber 87,6% (95% KI: 86,1, 88,9) mit AI allein.
• Diese Daten wurden durch eine Hazard Ratio von 0,749 (95% KI: 0,628, 0,892) gestützt.
• Die Ergebnisse bedeuten, dass zusätzliches Ribociclib das Rückfallrisiko signifikant verringerte, nämlich um etwa 25% (Hazard Ratio 0,749).

Die Daten zum Gesamtüberleben (OS) waren zu diesem Zeitpunkt noch nicht ausgereift.

Die in NATALEE beobachteten Nebenwirkungen entsprachen dem bekannten Sicherheitsprofil von Ribociclib zusammen mit AI. Die Fachinformation enthält weitere Sicherheitshinweise.

Die empfohlene adjuvante Ribociclib-Dosis beträgt 400 mg täglich, entsprechend zwei Filmtabletten zu 200 mg, an 21 Tagen eines 28-tägigen Zyklus. Zur empfohlenen Dosierung des Aromatasehemmers ist dessen Fachinformation heranzuziehen.

Für Valamor/Kisqali gelten auch aktualisierte Lagerungsbedingungen. Kisqali muss bis zur Abgabe an die Patientinnen und Patienten im Kühlschrank aufbewahrt werden. Danach wird eine Lagerung bei Raumtemperatur für bis zu 2 Monate empfohlen.

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Vergleich von Ribociclib und Abemaciclib

Für die adjuvante Behandlung einer ähnlichen Patientengruppe hatte auf Grundlage der monarchE-Studie bereits im Oktober 2021 Abemaciclib (Yulareb) die FDA-Zulassung erhalten.

Die iDFS-Ergebnisse nach 36 Monaten aus NATALEE und monarchE zeigen wichtige Fortschritte bei frühem Brustkrebs, weisen jedoch einige Unterschiede auf.

NATALEE-Studie: NATALEE untersuchte Ribociclib plus Aromatasehemmer bei Hormonrezeptor-(HR)-positivem, HER2-negativem frühem Brustkrebs im Stadium II und III. Nach 36 Monaten betrug die iDFS-Rate mit der Kombination 90,7% und mit Aromatasehemmer allein 87,6%. Dies entsprach einer Verringerung des Rückfallrisikos um 25% (HR: 0,749). Außerdem wurde eine breitere Patientengruppe eingeschlossen, darunter auch Menschen ohne Lymphknotenbefall, aber mit Hochrisikomerkmalen des Tumors.

monarchE-Studie: monarchE untersuchte Abemaciclib plus endokrine Therapie bei HR-positivem, HER2-negativem Brustkrebs mit hohem Risiko. Nach 36 Monaten lag die iDFS-Rate mit Abemaciclib bei 86% und mit endokriner Therapie bei 79%. Eingeschlossen wurden ausschließlich Menschen mit Lymphknotenbefall. Zudem wurde gezeigt, dass die Behandlung das Rückfallrisiko um 37% verringerte (HR: 0,68).

Zusammenfassend:

• Patientenmerkmale: Beide Studien untersuchen hormonrezeptorpositiven, HER2-negativen Brustkrebs. monarchE konzentriert sich jedoch auf Menschen mit höherem Risiko.
• Behandlungsdauer: Abemaciclib wird in monarchE für 2 Jahre gegeben, Ribociclib in NATALEE für 3 Jahre.
• Wirksamkeit: In beiden Studien verbesserten CDK-4/6-Inhibitoren die iDFS-Raten. In monarchE verbesserte Abemaciclib die gemessenen Überlebensraten stärker, mit einem iDFS-Anstieg um 7,6%.
• Nebenwirkungen: Beide Medikamente verursachen Nebenwirkungen, unter Abemaciclib wurde in monarchE jedoch ein breiteres Nebenwirkungsprofil beobachtet.

Die Ergebnisse beider Studien zeigen, dass CDK4/6-Inhibitoren bei Brustkrebs mit hohem Risiko das Rückfallrisiko signifikant senken. NATALEE fällt durch die breitere Patientengruppe und die niedrigere Ribociclib-Dosis auf, während monarchE ausschließlich Menschen mit Lymphknotenbefall einschloss.