Fortschritt bei Lungenkrebs: Ramucirumab plus Pembrolizumab in der 2. Behandlungslinie

Die Erstbehandlung von fortgeschrittenem Lungenkrebs mit Immuntherapien hat die Therapie für die meisten Patienten ohne angreifbare Mutation revolutioniert. Trotz deutlicher Verbesserungen des Gesamtüberlebens schreitet der Krebs aber bei den meisten irgendwann fort. Deshalb werden wirksame Zweitlinienbehandlungen dringend benötigt.

Zu diesem Bedarf wurde auf der ASCO 2022 die bemerkenswerte Studie S1800A vorgestellt. Das S1800A-Team wollte die Kombination der Immuntherapie pembrolizumab mit einem monoklonalen Antikörper gegen den extrazellulären Bereich des VEGF-Rezeptors 2 (VEGFR2), ramucirumab, untersuchen. Die Annahme war, dass die Kombination des PD-1-Hemmers pembrolizumab mit dem VEGFR2-Hemmer ramucirumab über entzündungsfördernde Zytokine die erneute Gefäßbildung des Tumors verringern und Behandlungsresistenz überwinden könnte.

Die Studie lieferte einen wichtigen Ansatzpunkt für VEGF/R-Hemmung und Immuncheckpoint-Inhibitoren bei Lungenkrebs. Eine ähnliche Kombination (atezolizumab + bevasizumab + paklitaksel + karboplatin) war 2018 in IMpower150 wirksam gewesen und hatte eine FDA-Zulassung erhalten (siehe die entsprechende Zulassung). Die Kombination zeigte auch bei anderen Krebsarten wie Nieren-, Gebärmutter- und Leberkrebs Wirksamkeit. Diese Vierfachkombination enthielt neben Immuntherapie und VEGFR-Hemmer jedoch auch Chemotherapie.

Einzelheiten von S1800A

S1800A ist eine randomisierte Phase-II-Studie mit 130 Patienten mit fortgeschrittenem nichtkleinzelligem Lungenkrebs (KHDAK). Sie waren zuvor mit PD-1- oder PD-L1-Hemmern behandelt worden und hatten frühestens 84 Tage nach Beginn eines Immuncheckpoint-Inhibitors und einer platinbasierten Zweifachtherapie eine Progression gezeigt.

Das Studiendesign zeigt Abbildung 1.

Ergebnisse

• Das mediane Gesamtüberleben betrug mit ramucirumab plus pembrolizumab 14,5 Monate (80% KI [13,9, 16,1]) und im Standardtherapiearm 11,6 Monate (80% KI [9,9, 13,0]).
• Gegenüber Standardtherapien senkte ramucirumab plus pembrolizumab das Sterberisiko um 31% (HR 0,69; 80% KI [0,51, 0,92], P = 0,05).
• Derselbe Nutzen zeigte sich nicht bei zwei sekundären Endpunkten, dem progressionsfreien Überleben oder der objektiven Ansprechrate.

Das Gesamtüberleben als primären Endpunkt einer Zweitlinienstudie bei fortgeschrittenem nichtkleinzelligem Lungenkrebs zu wählen, ist ungewöhnlich und mutig. Bei Immuntherapie ist bekannt, dass Gesamtansprechrate und progressionsfreies Überleben manchmal nicht mit dem Gesamtüberleben übereinstimmen.

Vom Cedars-Sinai Medical Center stellte Dr. Karen L. Reckamp die Studie vor und sagte: "Bei der Planung wählten wir gemeinsam mit unseren Biostatistikern das Gesamtüberleben als primären Endpunkt. Das ist wichtig, weil wir den Nutzen von ramucirumab plus pembrolizumab nur beim Gesamtüberleben und nicht beim progressionsfreien Überleben gesehen haben."

Reckamp betonte auch das Studiendesign. "Während die meisten Studien in dieser Situation im Kontrollarm nur eine Einzelchemotherapie verwenden, nutzten wir ramucirumab plus docetaxel, was besser ist als eine Monotherapie. Dies ist nicht nur eine positive Studie, sondern eine positive Studie gegenüber unserem besten Behandlungsstandard.”

Der Nutzen von ramucirumab plus pembrolizumab unterschied sich nicht nach PD-L1-Positivität oder Leistungsstatus. Reckamp sagte: "Wenn wir Immuntherapie ohne Chemotherapie-Grundgerüst verwenden, bestimmt gewöhnlich der PD-L1-Status das Ansprechen. Bei Plattenepithelhistologie sahen wir größeren Nutzen, bei allen PD-L1-Expressionsstufen war er jedoch ähnlich."

Patienten mit aufeinanderfolgender Chemotherapie und anschließender Immuntherapie profitierten stärker als diejenigen, die gleichzeitig Chemoimmuntherapie erhalten hatten.

Das S1800A-Team stellte auch auf der ASCO-Jahrestagung 2021 Nebenwirkungsdaten vor. Reckamp sagte: "Unsere Ergebnisse nach einem Jahr Nachbeobachtung zeigen, dass bei Patienten mit pembrolizumab/ramucirumab schwere Nebenwirkungen (Grade 3 bis 5) seltener auftreten und pembrolizumab/ramucirumab besser vertragen wird als Chemotherapie".

Angesichts dieser Ergebnisse plant das S1800A-Team, die Kombination in einer Phase-III-Studie weiter zu untersuchen.