Lässt sich die Krebsentstehung rückgängig machen? Reparatur geschädigter Gene!

Dickdarmkrebs (Kolon- und Rektumkrebs) ist die dritthäufigste Krebsart und steht unter den tödlich verlaufenden Krebserkrankungen an zweiter Stelle. Auf molekularer Ebene wird bei einem Großteil (%80-%90) eine inaktivierende Mutation des Tumorsuppressorgens adenomatöse Polyposis coli (APC) festgestellt. Die hier vorgestellte Studie zeigte, dass die Reparatur dieses Gens eine Rückverwandlung von Krebszellen in normale Zellen ermöglichen könnte.

Das APC-Protein reguliert viele Zellfunktionen wie Teilung, Wanderung und Erhaltung der Stabilität genetischer Informationen. Die Unterdrückung seiner lebenswichtigen Funktion gilt als auslösendes Ereignis bei kolorektalem Krebs. Molekulare Untersuchungen zeigen bei der großen Mehrheit kolorektaler Tumoren genetische Veränderungen (Mutationen), die den Tumorsuppressor APC inaktivieren. APC-mutierter kolorektaler Krebs verursacht weltweit jährlich mehr als 600,000 Todesfälle. Deshalb ist die Entwicklung von Strategien zur Reaktivierung des Tumorsuppressors APC zu einem bemerkenswerten klinischen Forschungsthema geworden.

In der ersten Phase der von Dow und Kollegen durchgeführten und in Cell veröffentlichten Studie wurden Mäuse untersucht. Die durch Ausschaltung der APC-Funktion entstandenen Adenome zeigten ähnliche Gewebe- und Molekülmerkmale wie familiäre und spontan auftretende APC-mutierte menschliche Adenome und kolorektale Krebserkrankungen. Diese Ähnlichkeit machte die Untersuchung zu einem Werkzeug für die Erforschung menschlichen Krebses.

In derselben Studie wurde beobachtet, dass sich das Wachstum von Polypen im Mäusedarm zurückbildete, wenn das intrazelluläre APC-Protein wieder seine Funktion erfüllen konnte. Zugleich zeigte sich, dass die Reparatur von APC bei kolorektalen Polypen nicht nur die Differenzierung beeinflusste, sondern auch das Wachstum in Richtung Bösartigkeit zurückdrängte.

Wie bei vielen Krebsarten liegen bei kolorektalem Krebs neben APC-Störungen auch Mutationen des Protoonkogens KRAS und des Tumorsuppressors TP53 vor, die bei Tumorprogression und Aufrechterhaltung der Bösartigkeit zusammenwirken. Ihre Funktionsstörungen fördern die Tumorentwicklung. Davon ausgehend untersuchte die Studie bei Mäusen mit KRAS- und p53-Mutationen auch den Einfluss einer APC-Reparatur auf die Tumorprogression. Sie zeigte, dass die Funktion des durch APC regulierten Wnt-Signalwegs eine Rückbildung der Erkrankung und die Wiederherstellung der Gewebehomöostase bewirkte. (Homöostase: Aufrechterhaltung eines konstanten inneren Milieus des Organismus mithilfe regulierender Systeme zur Sicherung des Lebens)

Zusammenfassend weisen die Studiendaten darauf hin, dass die Reparatur des zellulären Tumorsuppressormechanismus, in dem APC eine wichtige Rolle spielt, die Entwicklung kolorektalen Krebses zurückdrängen könnte. Sie zeigen Möglichkeiten auf, durch gezieltes Ansprechen von APC alternative Behandlungen gegen kolorektalen Krebs zu entwickeln.