Kanserleşme geri döndürülebilir mi? Hasarlı gen onarımı!

Kalın bağırsak (kolon-rektum) kanserleri en sık görülen üçüncü kanser olmakla birlikte, ölümle sonuçlanan kanserler arasında ikinci sırada yer almaktadır. Moleküler düzeyde incelendiğinde kolorektal kanserlerin büyük kısmında (%80-%90), adenomatöz polipozis koli (APC) olarak adlandırılan tümör baskılayıcı gende inaktive edici bir mutasyon saptanmaktadır. Yazımızın konusu olan çalışmada gösterilmiştir ki, bu genin onarımı ile kanserli hücrelerin normal hücrelere dönüşümü mümkün olabilmektedir.

APC proteini; hücre bölünmesi, hücre göçü ve genetik bilginin kararlılığının sürdürülmesi gibi pek çok hücresel fonksiyonu düzenler. Hücreler için hayati rolleri olan APC’nin fonksiyonunun baskılanması, kolokteral kanseri başlatıcı bir olay olarak düşünülmektedir. Moleküler düzeydeki incelemelerde, kolokteral tümörlerin büyük çoğunluğunda APC tümör baskılayıcısını inaktive edici genetik değişikliklerin (mutasyonların) olduğu gösterilmiştir. APC mutant kolokteral kanser vakaları, dünya genelinde yıllık 600,000’den fazla kişinin ölümüne sebep olmaktadır. Bu nedenle, APC tümör baskılayıcısının tekrar aktivasyonunu sağlayabilecek stratejiler geliştirmek klinik olarak araştırılan dikkat çekici bir konu olmuştur.

Dow ve arkadaşları tarafından gerçekleştirilen ve Cell Dergisi'nde yayımlanan çalışmanın ilk basamağında fareler denenmiş. Fareler üzerinde yaptıkları çalışmada, APC’nin görevini yapamaz hale getirilmesi sonucu oluşan adenomalar, ailesel ve kendiliğinden meydana gelen APC mutant insan adenomaları ve kolokteral kanserleri ile benzer dokusal ve moleküler karakterler sergilemiştir. Bu benzerlik çalışmayı insanlardaki kanseri incelemek için bir araç yapmıştır.

Aynı çalışmada, hücre içi APC proteininin tekrar görevini yapabilmesinin sağlanması ile fare bağırsaklarında gelişen poliplerin büyümesinin gerilediği gözlenmiştir. Aynı zamanda, APC proteininin onarımının kolorektal poliplerde sadece farklılaşmayı hedeflemediği, bununla beraber kanserleşmeye doğru büyümeyi de gerilettiği gösterilmiştir.

Birçok kanser tipinde olduğu gibi kolorektal kanserlerde APC proteinindeki aksaklıkların yanı sıra tümör ilerlemesinde ve kanserleşmenin sürdürülmesinde iş birliği yapan protoonkogen KRAS ve tümör baskılayıcı TP53’te de mutasyonlar mevcuttur. Bu proteinlerin işlevsel bozukluğu tümör gelişimini tetiklemektedir. Bu bilgiden yola çıkarak, KRAS ve p53 mutant farelerde, APC proteininin onarımının tümör ilerlemesi üzerindeki etkisinin de araştırıldığı çalışmada, APC proteini tarafından düzenlenen Wnt yolağının işlevselliği sayesinde hastalığın gerilediği ve doku homeostazının yeniden düzenlendiği gösterilmiştir. (homeostaz: yaşamın devamı için düzenleyici sistemler yardımıyla organizmanın iç ortamının sabit tutulması)

Sonuç olarak çalışmadan elde edilen veriler, APC proteininin önemli bir rol oynadığı tümör baskılayıcı mekanizmanın hücrelerdeki onarımının, kolorektal kanser gelişimini geriletebileceğine işaret etmektedir. Bu veriler, kolorektal kanserlerde APC proteininin hedeflenerek alternatif tedavi yöntemlerinin geliştirilebileceğine ışık tutar niteliktedir.