Mirvetuximab erhält vollständige FDA-Zulassung für Eierstock-, Eileiter- oder primären Bauchfellkrebs

Am 22. März 2024 ließ die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA mirvetuximab soravtansine-gynx (Elahere, ImmunoGen, Inc. [inzwischen Teil von AbbVie]) für erwachsene Patienten mit FRα-positivem, platinresistentem epithelialem Eierstock-, Eileiter- oder primärem Bauchfellkrebs zu.

Voraussetzung für diese Behandlung ist, dass die Patienten zuvor eine bis drei systemische Therapielinien erhalten haben. Die Positivität für Folatrezeptor alpha (FRα) muss mit einem von der FDA zugelassenen Test festgestellt werden. Mirvetuximab soravtansine-gynx hatte bereits 2022 eine beschleunigte Zulassung für diese Indikation erhalten.

Innovationen in der medizinischen Onkologie ermöglichen lebensrettende Veränderungen der Krebsbehandlung. Ein besonders eindrucksvolles Beispiel ist die Entwicklung von mirvetuximab soravtansine-gynx (Elahere), einer Therapie für Patienten mit Folatrezeptor-alpha-positivem (FRα), platinresistentem epithelialem Eierstock-, Eileiter- oder primärem Bauchfellkrebs. Das erstmals 2022 beschleunigt zugelassene Medikament erhielt am 22. März 2024 auf Grundlage umfangreicherer klinischer Daten die vollständige FDA-Zulassung. Dies bedeutet eine breitere Anerkennung des therapeutischen Potenzials und der Sicherheit von mirvetuximab soravtansine-gynx.

Die Bedeutung von Folatrezeptor alpha

Folatrezeptor alpha (FRα) ist ein Protein, das bei bestimmten Krebsarten, insbesondere bei epithelialem Eierstockkrebs, mit einer Häufigkeit von 35–40% exprimiert wird und die Folataufnahme dieser Krebszellen steigert. Folat ist für Zellwachstum und DNA-Synthese entscheidend. Eine Überexpression dieses Rezeptors unterstützt daher Wachstum und Ausbreitung von Krebszellen. Eine hohe FRα-Expression bietet eine besondere Möglichkeit zur Entwicklung zielgerichteter Therapien. Mirvetuximab soravtansine-gynx ist ein wichtiger Schritt zur Nutzung dieses Potenzials.

Wie wird FRα getestet?

FRα kann mit verschiedenen Methoden untersucht werden. Dazu gehören insbesondere Immunhistochemie (IHK), Durchflusszytometrie und Fluoreszenzbildgebung.

Untersuchungsmethoden

1. Immunhistochemie (IHK): Sie wird häufig zur Bestimmung der FRα-Expression eingesetzt. Dabei werden Antikörper verwendet, um das Vorhandensein und die Intensität von FRα in Gewebeschnitten festzustellen. Das Verfahren spielt insbesondere in klinischen Studien und in der Diagnostik eine wichtige Rolle.
2. Durchflusszytometrie: Mit dieser Technik wird die FRα-Expression an der Zelloberfläche gemessen. Fluoreszenzmarkierte Antikörper dienen zur Identifizierung von Oberflächenantigenen einzelner Zellen.
3. Fluoreszenzbildgebung: FRα-gerichtete fluoreszierende Substanzen ermöglichen die Darstellung von Tumoren während einer Operation. Dieses Verfahren kann helfen, Tumorgewebe bei chirurgischen Eingriffen wirksamer zu entfernen.

Die am häufigsten verwendete Methode

Derzeit wird am häufigsten die Immunhistochemie (IHK) verwendet. Sie ist ein verbreitetes Verfahren zur Bestimmung und Einstufung der FRα-Expression. In der MIRASOL-Studie wurde beispielsweise der immunhistochemische Test zur Feststellung der FRα-Positivität mit dem Klon VENTANA FOLR1 (FOLR1-2.1) durchgeführt. Dieser Klon wurde als von der FDA zugelassenes diagnostisches Instrument eingesetzt und speziell zur Identifizierung von Eierstockkrebspatientinnen mit hoher FRα-Expression entwickelt. Die Studie verlangte eine FRα-Membranfärbung bei mindestens 75% der Tumorzellen mit einer Expressionsintensität von mindestens 2+.

Die Bedeutung der zweiten FDA-Zulassung auf Grundlage von MIRASOL

Die Wirksamkeit wurde in der multizentrischen, offenen, aktiv kontrollierten, randomisierten, zweiarmigen MIRASOL-Studie mit 453 Patienten mit platinresistentem epithelialem Eierstock-, Eileiter- oder primärem Bauchfellkrebs untersucht.

Die Patienten durften zuvor höchstens drei systemische Therapielinien erhalten haben. Eingeschlossen wurden Patienten mit FRα-positiven Tumoren, deren Expression mit dem VENTANA FOLR1 (FOLR1-2.1) RxDx Assay festgestellt wurde.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder mirvetuximab soravtansine-gynx in einer Dosis von 6 mg/kg, bezogen auf das angepasste ideale Körpergewicht, alle 3 Wochen als intravenöse Infusion oder eine vom Prüfarzt gewählte Chemotherapie mit Paclitaxel, pegyliertem liposomalem Doxorubicin oder Topotecan. Die Behandlung erfolgte bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten nicht akzeptabler Toxizität.

Ergebnisse

Die wesentlichen Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (OS), das vom Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) und die nach Prüfarztbeurteilung bestätigte Gesamtansprechrate (ORR).

• Das mediane Gesamtüberleben betrug im Arm mit mirvetuximab soravtansine-gynx 16,5 Monate (95% CI: 14,5, 24,6) und im Chemotherapiearm 12,7 Monate (95% CI: 10,9, 14,4; Hazard Ratio [HR] 0,67 [95% CI: 0,50, 0,88], p-Wert 0,0046).
• Das mediane progressionsfreie Überleben betrug entsprechend 5,6 Monate (95% CI: 4,3, 5,9) beziehungsweise 4 Monate (95% CI: 2,9, 4,5; HR 0,65 [95% CI: 0,52, 0,81], p-Wert <0,0001).
• Die objektive Ansprechrate lag entsprechend bei 42% (95% CI: 36, 49) und 16% (95% CI: 12, 22; p-Wert <0,0001).

In der SORAYA-Studie, die der vorherigen beschleunigten FDA-Zulassung zugrunde lag, hatte Mirvetuximab eine objektive Ansprechrate von 31,7% einschließlich fünf vollständiger Remissionen gezeigt (95%-Konfidenzintervall [GA]: 22,9, 41,6).

Wie wirkt Elahere (mirvetuximab soravtansine-gynx)?

ELAHERE (mirvetuximab soravtansine-gynx) ist das erste Antikörper-Wirkstoff-Konjugat seiner Klasse. Es besteht aus einem an Folatrezeptor alpha bindenden Antikörper, einem spaltbaren Verbindungsstück und dem Maytansinoid DM4, einer Chemotherapie mit einem starken Tubulininhibitor, der gezielt Krebszellen abtöten soll.

Diese beschleunigte Zulassung von Elahere belegt jahrzehntelange Bemühungen um die Entwicklung einer neuen Generation von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten. In Zukunft werden wir von vielen weiteren Zulassungen solcher Konjugate zur Krebsbehandlung hören.

Was ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat?

Antikörper-Wirkstoff-Konjugate nutzen einen „Trojanisches-Pferd“-Ansatz: Ein Antikörper, der an ein molekulares Ziel im Tumor binden soll, wird mit einem Chemotherapeutikum verbunden, sodass dieses gezielt zu einer bestimmten Tumorzelle gelangen kann.