Natriumthiosulfat erhält FDA-Zulassung zum Schutz vor cisplatinbedingtem Hörverlust

Zur Verringerung des Risikos einer cisplatinbedingten Ototoxizität (Hörverlust) bei Kindern ab 1 Monat mit lokalisierten, nicht metastasierten soliden Tumoren (aus Organen oder Geweben) erhielt Natriumthiosulfat (Pedmark, Fennec Pharmaceuticals Inc.) am 20. September 2022 eine Zulassung der FDA (US-amerikanische Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde).

Cisplatin ist ein wirksames, häufig eingesetztes Chemotherapeutikum gegen Eierstock-, Hoden-, Blasen-, Lungen- und Kopf-Hals-Krebs sowie verschiedene Krebsarten im Kindesalter wie Hepatoblastom. Es wirkt antitumoral, indem es Querverbindungen zwischen DNA-Basen bildet. Diese lösen apoptotischen (programmierten) und nekrotischen Zelltod aus.

Was ist cisplatinbedingte Ototoxizität und warum verursacht sie Hörverlust?

Zu den wichtigsten berichteten Cisplatinnebenwirkungen gehören Nephrotoxizität (Nierenschädigung), periphere Neurotoxizität (Nervenschädigung) und Ototoxizität (Hörverlust). Während sich Nephrotoxizität durch Flüssigkeitsgabe verbessern lässt, gibt es für Oto- und Neurotoxizität leider keine zugelassenen Schutzbehandlungen. Ototoxizität entwickelt sich langsamer als andere Nebenwirkungen, gilt wegen des hohen Anteils Betroffener jedoch als häufigste dosisbegrenzende Nebenwirkung.

Cisplatinbedingte Ototoxizität hängt mit hohen Dosen und der Anreicherung in der Cochlea (Hörschnecke des Innenohrs) zusammen, wo der Wirkstoff nach der Behandlung sehr lange verbleibt. Cisplatin schädigt vor allem äußere sensorische Haarzellen, kann aber auch die Spiralganglienneuronen in der Cochlea beeinträchtigen.

Auch innere Haarzellen der Cochlea können in gewissem Umfang geschädigt werden. Eine Überaktivität der Neuronen des dorsalen Cochleariskerns gilt als mögliche Ursache cisplatinbedingten Tinnitus.  

Cisplatinbedingte Ototoxizität bei Kindern

Bei Kindern unter Cisplatinchemotherapie liegt die Ototoxizitätshäufigkeit zwischen 22% und 70%. Kleine Kinder, besonders in frühen Sprachentwicklungsphasen oder bei weiteren Beeinträchtigungen wie Seh- oder kognitiven Störungen, haben gegenüber Erwachsenen ein höheres Risiko mittelgradigen bis schweren cisplatinbedingten Hörverlusts. Hochfrequente Sprachlaute sind für die Verständlichkeit entscheidend; schon leichte Hörverluste in diesem Bereich können die schulische und sozial-emotionale Entwicklung kleiner Kinder beeinträchtigen. Deshalb gilt diese Nebenwirkung als häufigste dosisbegrenzende Cisplatinnebenwirkung.

FDA-Zulassung zur Vorbeugung der ototoxischen Cisplatinnebenwirkung

Die Wirksamkeit von Natriumthiosulfat wurde in 2 multizentrischen, offenen, randomisierten kontrollierten Studien bei Kindern unter cisplatinbasierter Krebstherapie geprüft: SIOPEL 6 und COG ACCL0431.

SIOPEL 6 umfasste 114 Patienten mit Standardrisiko-Hepatoblastom, die 6 perioperative Zyklen cisplatinbasierter Chemotherapie erhielten. Sie wurden einer Behandlung mit oder ohne Natriumthiosulfat in verschiedenen Dosen von 10 g/m2, 15 g/m2 oder 20 g/m2 entsprechend ihrem tatsächlichen Körpergewicht zufällig zugeteilt. Der primäre Endpunkt war der Anteil mit Hörverlust ab Brock-Grad 1 beziehungsweise ≥ 1, bewertet durch Reintonaudiometrie nach der Behandlung oder frühestens im Alter von 3,5 Jahren, je nachdem, was später lag. Im Natriumthiosulfat-Cisplatin-Arm (39%) war Hörverlust seltener als unter Cisplatin allein (68%).

COG ACCL0341 umfasste 125 Kinder mit soliden Tumoren, deren Chemotherapieregime einzelne Cisplatindosen innerhalb von höchstens 6 Stunden und kumulative Dosen von mindestens 200 mg/m2 vorsah. Sie wurden zu cisplatinbasierter Chemotherapie mit oder ohne Natriumthiosulfat randomisiert. Die Wirksamkeit wurde in einer Untergruppe von 77 Kindern mit lokalisierten, nicht metastasierten soliden Tumoren bewertet. Der primäre Endpunkt war Hörverlust nach Kriterien der American Speech–Language–Hearing Association (ASHA), untersucht zu Beginn und 4 Wochen nach dem letzten Cisplatinzyklus. Im Natriumthiosulfat-Cisplatin-Arm (44%) war Hörverlust seltener als unter Cisplatin allein (58%).

Die häufigsten Nebenwirkungen in beiden Studien (≥ 25%, mit > 5% Unterschied zwischen den Armen gegenüber Cisplatin allein) waren Erbrechen, Übelkeit, verringerter Hämoglobinwert sowie erhöhte Natrium- und Kaliumwerte im Blut.

Die empfohlene Natriumthiosulfatdosis richtet sich nach der auf dem tatsächlichen Körpergewicht beruhenden Körperoberfläche. Nach Cisplatininfusionen von 1 bis 6 Stunden wird Natriumthiosulfat über 15 Minuten intravenös infundiert.