Tiosulfatul de sodiu a primit aprobarea FDA pentru protejarea împotriva pierderii auzului provocate de cisplatin

Pentru reducerea riscului de ototoxicitate (pierdere a auzului) asociată cisplatinului la pacienții pediatrici de cel puțin 1 lună cu tumori solide (de organ/țesut) localizate, nemetastatice, tiosulfatul de sodiu (Pedmark, Fennec Pharmaceuticals Inc.) a primit aprobarea FDA (Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente) la 20 septembrie 2022.

Cisplatinul este un chimioterapic eficient, folosit foarte frecvent în cancerul ovarian, testicular, vezical, pulmonar, de cap și gât și în diverse cancere pediatrice, precum hepatoblastomul. Acționează antitumoral formând legături încrucișate între bazele ADN. Aceste legături declanșează moartea celulară apoptotică (programată) și necrotică a celulelor.

Ce este ototoxicitatea asociată cisplatinului și de ce provoacă pierderea auzului?

Principalele reacții adverse raportate la cisplatin sunt nefrotoxicitatea (afectarea renală), neurotoxicitatea periferică (afectarea sistemului nervos) și ototoxicitatea (pierderea auzului). Nefrotoxicitatea se poate ameliora prin hidratare, însă, din păcate, nu există tratamente protectoare aprobate pentru ototoxicitate și neurotoxicitate. Deși ototoxicitatea, adică pierderea auzului, se dezvoltă mai lent decât alte reacții adverse, este considerată cea mai frecventă toxicitate care limitează doza, din cauza proporției mari de pacienți afectați.

Ototoxicitatea indusă de cisplatin este asociată dozelor mari și acumulării medicamentului în cohlee (partea auditivă a urechii interne, numită și melc), unde rămâne foarte mult după tratament. Cisplatinul afectează în primul rând celulele ciliate senzoriale externe, dar poate afecta și neuronii ganglionului spiral din cohlee.

Poate afecta într-o anumită măsură și celulele ciliate interne cohleare. Se consideră că hiperactivitatea neuronilor nucleului cohlear dorsal provoacă tinitusul indus de cisplatin.  

Ototoxicitatea asociată cisplatinului la copii

Frecvența ototoxicității la copiii cu cancer tratați cu cisplatin variază între 22% și 70%. Copiii mici, mai ales cei aflați în etapele timpurii ale dezvoltării limbajului sau cu alte afectări funcționale, precum deficiențe de vedere ori disfuncții cognitive, prezintă un risc mai mare decât adulții de pierdere moderată–severă a auzului din cauza cisplatinului. Sunetele vorbirii de frecvență înaltă sunt esențiale pentru inteligibilitate; chiar pierderile ușoare la aceste frecvențe pot afecta dezvoltarea școlară și socioemoțională a copiilor mici. Astfel, această reacție este considerată cea mai frecventă toxicitate a cisplatinului care limitează doza.

Aprobarea FDA pentru prevenirea ototoxicității cisplatinului

Eficacitatea tiosulfatului de sodiu a fost evaluată în 2 studii multicentrice, deschise, randomizate și controlate, la pacienți pediatrici care primeau chimioterapie pe bază de cisplatin: SIOPEL 6 și COG ACCL0431.

Studiul SIOPEL 6 a inclus 114 pacienți cu hepatoblastom cu risc standard, tratați perioperator cu 6 cicluri de chimioterapie pe bază de cisplatin. Pacienții au fost randomizați să primească această chimioterapie cu sau fără tiosulfat de sodiu, în doze de 10 g/m2, 15 g/m2 sau 20 g/m2, în funcție de greutatea corporală reală. Rezultatul principal a fost procentul pacienților cu pierdere a auzului de grad Brock egal cu 1 sau mai mare de 1, evaluată prin audiometrie tonală după tratament sau la vârsta de cel puțin 3,5 ani, oricare survenea mai târziu. Frecvența pierderii auzului a fost mai mică în brațul tiosulfat de sodiu plus cisplatin (39%) decât în brațul cisplatin singur (68%).

Studiul COG ACCL0341 a inclus 125 pacienți pediatrici cu tumori solide, cu scheme de chimioterapie ce conțineau doze individuale de cisplatin administrate în cel mult 6 ore, pentru doze cumulative de cel puțin 200 mg/m2. Pacienții au fost randomizați la chimioterapie pe bază de cisplatin cu sau fără tiosulfat de sodiu. Eficacitatea a fost evaluată într-un subgrup de 77 pacienți cu tumori solide localizate, nemetastatice. Rezultatul principal a fost pierderea auzului evaluată conform criteriilor American Speech – Language – Hearing Association (ASHA), Asociația Americană pentru Vorbire, Limbaj și Auz, la început și la 4 săptămâni după ultimul ciclu de cisplatin. Frecvența pierderii auzului a fost mai mică în brațul tiosulfat de sodiu plus cisplatin (44%) decât în brațul cisplatin singur (58%).

În ambele studii, cele mai frecvente reacții adverse (≥ %25, cu o diferență între brațe > %5 față de cisplatin singur) au fost vărsăturile, greața, scăderea hemoglobinei și creșterea sodiului și potasiului din sânge.

Doza recomandată de tiosulfat de sodiu se bazează pe suprafața corporală determinată în funcție de greutatea corporală reală. Se administrează prin perfuzie intravenoasă timp de 15 minute, după perfuziile de cisplatin care durează între 1 și 6 ore.