Тиосульфат натрия получил одобрение FDA для защиты от потери слуха, связанной с цисплатином

Для снижения риска связанной с цисплатином ототоксичности (потери слуха) у детей в возрасте 1 месяца и старше с локализованными неметастатическими солидными опухолями (происходящими из органов или тканей) тиосульфат натрия (Pedmark, Fennec Pharmaceuticals Inc.) получил одобрение FDA (Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США) 20 сентября 2022 года.

Цисплатин — эффективный и широко применяемый химиопрепарат для лечения рака яичников, яичка, мочевого пузыря, лёгкого, головы и шеи, а также различных детских опухолей, например гепатобластомы. Он проявляет противоопухолевую активность, образуя поперечные связи между основаниями ДНК. Эти связи вызывают апоптотическую (программируемую) и некротическую гибель клеток.

Что такое связанная с цисплатином ототоксичность и почему он вызывает потерю слуха?

Основные побочные эффекты, о которых сообщалось при применении цисплатина, — нефротоксичность (воздействие на почки), периферическая нейротоксичность (воздействие на нервную систему) и ототоксичность (потеря слуха). Хотя нефротоксичность можно уменьшить введением жидкости, одобренных защитных методов от ототоксичности и нейротоксичности, к сожалению, нет. Ототоксичность, то есть потеря слуха, развивается медленнее других побочных эффектов, но из-за высокой доли затронутых пациентов считается наиболее частым дозолимитирующим побочным эффектом.

Ототоксичность, вызванная цисплатином, связана с высокими дозами и накоплением препарата в улитке — слуховой части внутреннего уха, где он сохраняется очень долго после лечения. В результате цисплатин прежде всего повреждает наружные сенсорные волосковые клетки, но может также повреждать нейроны спирального ганглия в улитке.

Кроме того, он может в некоторой степени повреждать внутренние волосковые клетки улитки. Считается, что причиной вызванного цисплатином шума в ушах является гиперактивность нейронов дорсального кохлеарного ядра.  

Ототоксичность цисплатина у детей

У детей с онкологическими заболеваниями, получающих химиотерапию цисплатином, частота ототоксичности составляет от 22% до 70%. Маленькие дети, особенно на ранних этапах речевого развития или с другими функциональными нарушениями, например дефектами зрения или когнитивной дисфункцией, имеют больший риск умеренной или тяжёлой потери слуха из-за цисплатина, чем взрослые. Высокочастотные звуки речи критически важны для её разборчивости; даже лёгкая потеря слуха на этих частотах может повлиять на учебное и социально-эмоциональное развитие маленьких детей. Поэтому этот эффект считают наиболее частым дозолимитирующим побочным эффектом цисплатина.

Одобрение FDA для профилактики ототоксичности цисплатина

Эффективность тиосульфата натрия оценивали в 2 многоцентровых открытых рандомизированных контролируемых исследованиях у детей, получавших химиотерапию на основе цисплатина против рака: SIOPEL 6 и COG ACCL0431.

В SIOPEL 6 включили 114 пациентов с гепатобластомой стандартного риска, получавших 6 циклов периоперационной химиотерапии на основе цисплатина. Пациентов рандомизировали на химиотерапию цисплатином с тиосульфатом натрия или без него; дозы тиосульфата натрия составляли 10 g/m2, 15 g/m2 или 20 g/m2 в зависимости от фактической массы тела. Первичным показателем была доля пациентов с потерей слуха степени Brock, равной 1 или превышающей 1, определяемой тональной аудиометрией после лечения либо в возрасте не менее 3,5 года — в зависимости от того, что наступало позже. В группе тиосульфата натрия с цисплатином частота потери слуха была ниже (39%), чем в группе одного цисплатина (68%).

В COG ACCL0341 включили 125 детей с солидными опухолями, получавших схему химиотерапии с отдельными введениями цисплатина продолжительностью 6 часов или меньше, при суммарной дозе цисплатина не менее 200 mg/m2. Пациентов рандомизировали на химиотерапию цисплатином с тиосульфатом натрия или без него. Эффективность оценивали в подгруппе из 77 пациентов с локализованными неметастатическими солидными опухолями. Первичным показателем была потеря слуха, оцениваемая по критериям Американской ассоциации речи, языка и слуха (American Speech – Language – Hearing Association, ASHA) исходно и через 4 недели после последнего курса цисплатина. Частота потери слуха была ниже в группе тиосульфата натрия и цисплатина (44%), чем в группе одного цисплатина (58%).

В обоих исследованиях наиболее частыми побочными эффектами (≥25% и с разницей между группами >5% по сравнению с одним цисплатином) были рвота, тошнота, снижение гемоглобина и повышение уровней натрия и калия в крови.

Рекомендуемая доза тиосульфата натрия основана на площади поверхности тела с учётом фактической массы тела. Тиосульфат натрия вводят внутривенной инфузией в течение 15 минут после инфузий цисплатина длительностью от 1 до 6 часов.