Sisplatinlə bağlı eşitmə itkisindən qorunmaq üçün natrium tiosulfat FDA təsdiqi aldı

Yerli, metastatik olmayan bərk (orqan/toxuma mənşəli) şişləri olan 1 aylıq və daha böyük pediatrik xəstələrdə sisplatinlə əlaqəli ototoksiklik (eşitmə itkisi) riskini azaltmaq üçün natrium tiosulfat (Pedmark, Fennec Pharmaceuticals Inc.) 20 sentyabr 2022-ci ildə FDA-nın (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) təsdiqini aldı.

Sisplatin yumurtalıq, xaya, sidik kisəsi, ağciyər, baş-boyun xərçəngləri və hepatoblastoma kimi müxtəlif pediatrik xərçənglərin müalicəsində çox geniş istifadə olunan təsirli kimyaterapiya dərmanıdır. DNA əsasları arasında çarpaz rabitələr yaradaraq şişəleyhinə təsir göstərir. Bu rabitələr apoptotik (proqramlaşdırılmış) və nekrotik hüceyrə ölümünü başladır.

Sisplatinlə əlaqəli ototoksiklik nədir, nə üçün eşitmə itkisinə səbəb olur?

Sisplatinin istifadəsi ilə bağlı bildirilən əsas yan təsirlər nefrotoksiklik (böyrəklərə yan təsir), periferik neyrotoksiklik (sinir sisteminə yan təsir) və ototoksiklikdir (eşitmə itkisi). Nefrotoksiklik maye verilməsi ilə yaxşılaşdırıla bilsə də, təəssüf ki, ototoksiklik və neyrotoksiklik üçün təsdiqlənmiş qoruyucu müalicələr mövcud deyil. Eşitmə itkisi mənasını verən ototoksiklik digər yan təsirlərdən daha yavaş inkişaf etsə də, təsirlənən xəstələrin payı yüksək olduğuna görə dozanı məhdudlaşdıran ən geniş yayılmış yan təsir sayılır.

Sisplatinin yaratdığı ototoksiklik yüksək dozalar və müalicədən sonra dərmanın çox uzun müddət qaldığı koxleada (ilbiz də adlandırılan daxili qulağın eşitmə hissəsində) toplanması ilə əlaqəlidir. Nəticədə sisplatin ilk növbədə xarici duyğu tükcüklü hüceyrələrini zədələyir, lakin koxleadakı spiral qanqlion neyronlarına da zərər verə bilər.

Bundan əlavə, koxleanın daxili tükcüklü hüceyrələrində də müəyyən zədələnmə yarada bilər. Dorsal koxlear nüvə neyronlarının həddindən artıq fəallığının sisplatindən qaynaqlanan qulaq küyünün səbəbi olduğu düşünülür.  

Uşaqlarda sisplatinlə əlaqəli ototoksiklik

Sisplatin kimyaterapiyası alan uşaq yaşlı xərçəng xəstələrində ototoksiklik tezliyi 22% ilə 70% arasında dəyişir. Kiçik uşaqlar, xüsusilə dil inkişafının ilkin mərhələsində olanlar və ya görmə qüsuru, idrak pozuntusu kimi digər funksional problemləri olanlar böyüklərlə müqayisədə sisplatindən yaranan orta və ağır eşitmə itkisi riskinə daha çox məruz qalırlar. Yüksək tezlikli nitq səsləri danışığın anlaşılması üçün çox əhəmiyyətlidir; bu tezliklərdə hətta yüngül eşitmə itkisi kiçik uşaqların akademik və sosial-emosional inkişafına təsir göstərə bilər. Buna görə bu təsir sisplatinin dozasını məhdudlaşdıran ən geniş yayılmış yan təsir sayılır.

Sisplatinin ototoksiklik yan təsirinin qarşısını almaq üçün FDA təsdiqi

Natrium tiosulfatın təsiri xərçəngə görə sisplatin əsaslı kimyaterapiya alan pediatrik xəstələrdə 2 çoxmərkəzli, açıq, randomizə edilmiş nəzarətli tədqiqatda qiymətləndirildi: SIOPEL 6 və COG ACCL0431.

SIOPEL 6 tədqiqatına standart riskli hepatoblastoması olan və 6 dövr əməliyyatətrafı sisplatin əsaslı kimyaterapiya alan 114 xəstə daxil edildi. Xəstələr ümumi bədən çəkilərinə görə 10 g/m2, 15 g/m2 və ya 20 g/m2 müxtəlif dozalarda natrium tiosulfatla və ya onsuz sisplatin əsaslı kimyaterapiya almağa təsadüfi ayrıldılar. İlkin nəticə meyarı müalicədən sonra və ya ən azı 3,5 yaşında (hansı daha gec olarsa) saf ton audiometriyası ilə qiymətləndirilən Brock dərəcəsi 1-ə bərabər və ya 1-dən yüksək eşitmə itkisi olan xəstələrin faizi idi. Natrium tiosulfat və sisplatin qrupunda (39%) tək sisplatin qrupuna (68%) nisbətən eşitmə itkisi daha az görüldü.

COG ACCL0341 tədqiqatına bərk şişləri olan 125 pediatrik xəstə daxil edildi. Onların kimyaterapiya rejimi 6 saat və ya daha qısa müddətdə verilən fərdi sisplatin dozalarını və 200 mg/m2 və ya daha yüksək kumulyativ dozanı əhatə edirdi. Xəstələr natrium tiosulfatla və ya onsuz sisplatin əsaslı kimyaterapiya almağa təsadüfi ayrıldılar. Effektivlik yerli, metastatik olmayan bərk şişləri olan 77 xəstədən ibarət alt qrupda qiymətləndirildi. İlkin nəticə Amerika Nitq-Dil-Eşitmə Assosiasiyasının (American Speech – Language – Hearing Association, ASHA) meyarlarına görə başlanğıcda və son sisplatin kursundan 4 həftə sonra qiymətləndirilən eşitmə itkisi idi. Natrium tiosulfat və sisplatin qrupunda (44%) tək sisplatin qrupuna (58%) nisbətən eşitmə itkisi daha az görüldü.

Hər iki tədqiqatda ən çox görülən yan təsirlər (tək sisplatinlə müqayisədə, qruplar arasında > 5% fərqlə ≥ 25%) qusma, ürəkbulanma, hemoqlobinin azalması, qanda natrium və kaliumun yüksəlməsi idi.

Tövsiyə edilən natrium tiosulfat dozası ümumi bədən çəkisinə bağlı səth sahəsinə əsaslanır. Natrium tiosulfat 1 ilə 6 saat çəkən sisplatin infuziyalarından sonra 15 dəqiqə ərzində venadaxili infuziya şəklində tətbiq olunur.