Sisplatine Bağlı İşitme Kaybından Korunmak için Sodyum Tiyosülfat FDA Onayı Aldı

Bölgesel, metastatik olmayan solid (organ/doku kaynaklı) tümörlere sahip 1 aylık veya daha büyük pediatrik hastalarda sisplatin ilişkili ototoksisite (işitme kaybı) riskini azaltmak için sodyum tiyosülfat (Pedmark, Fennec Pharmaceuticals Inc.) 20 Eylül 2022 tarihinde FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) onayı aldı.

Sisplatin, over (kadın yumurtalık), testis, mesane, akciğer, baş-boyun kanserleri ve hepatoblastom gibi çeşitli pediatrik kanserlerin tedavisinde oldukça yaygın kullanılan etkili bir kemoterapi ilacıdır. DNA bazları arasında çapraz bağlar oluşturarak antitümör aktivite gösterir. Bu bağlar, apoptotik (programlı) ve nekrotik hücre ölümünü tetiklemektedir.

Sisplatin ile ilişkili Ototoksisite Nedir – Neden İşitme Kaybına Neden Olur?

Sisplatinin kullanımı ile ilişkili bildirilen başlıca yan etkiler, nefrotoksisite (böbrek yan etkisi), periferik nörotoksisite (sinir sistemi yan etkisi) ve ototoksisitedir (duyma kaybı). Nefrotoksisite, sıvı takviyesi ile iyileştirilebilse de ototoksisite ve nörotoksisite için onaylanmış koruyucu tedaviler maalesef mevcut değildir. İşitme kaybı anlamına gelen ototoksisite, diğer yan etkilere göre daha yavaş olmasına rağmen, etkilenen hasta oranının yüksek olması nedeniyle en yaygın doz sınırlayıcı yan etki olarak kabul edilir.

Sisplatinin neden olduğu ototoksisite, yüksek dozlar ve tedaviden sonra ilacın çok uzun süre kaldığı kokleada (veya kulak salyangozu da denen iç kulağın işitsel kısmı) birikmesi ile ilişkilidir. Sonuç olarak, sisplatin öncelikle dış duysal tüy hücrelerine zarar verir, ancak kokleada bulunan sprial ganglion nöronlarına da zarar verebilir.

Ayrıca koklear iç tüy hücrelerinde de bir dereceye kadar hasara neden olabilir. Dorsal Koklear Nükleus nöronlarının hiperaktivitesinin, sisplatin kaynaklı kulak çınlamasının nedeni olduğu düşünülmektedir.  

Çocuklarda Sisplatin İlişkili Ototoksisite

Sisplatin kemoterapisi kullanılan çocuk yaş grubu kanser hastalarında ototoksisite sıklığı %22 ile %70 arasında değişmektedir. Küçük çocuklar, özellikle dil gelişiminin erken evrelerinde veya görme kusuru ya da bilişsel işlev bozukluğu gibi başka işlevsel bozuklukları olan çocuklar, yetişkinlere kıyasla daha fazla sisplatinden kaynaklanan orta – ileri derece işitme kaybı riski altındadırlar. Yüksek frekanslı konuşma sesleri, konuşmanın anlaşılırlığı için kritik öneme sahipken, bu frekanslardaki hafif işitme kayıpları bile küçük çocuklarda akademik ve sosyal – duygusal gelişimi etkileyebilmektedir. Bu nedenle bu yan etki, sisplatinin en yaygın doz sınırlayıcı yan etkisi olarak kabul edilmektedir.

Sisplatinin Ototoksisite Yan Etkisini Önlemek için FDA Onayı

Sodyum tiyosülfatın etkinliği, çok merkezli açık uçlu, randomize kontrollü 2 çalışmada, kanser için sisplatin bazlı kemoterapi tedavisi alan pediatrik hastalarda değerlendirildi: SIOPEL 6 ve COG ACCL0431.

SIOPEL 6 çalışmasına, 6 döngülük perioperatif sisplatin bazlı kemoterapi alan ve standart riskli hepatoblastomlu 114 hasta dahil edildi. Hastalar, tam vücut ağırlıklarına göre 10 g/m2, 15 g/m2 veya 20 g/m2'lik olacak şekilde çeşitli dozlarda sodyum tiyosülfatlı veya sodyum tiyosülfatsız sisplatin bazlı kemoterapi almak üzere randomize edildi. Elde edilen ilk sonuçlar, tedaviden sonra veya en az 3.5 yaşında (hangisi daha sonra ise) saf ses odyometrisi kullanılarak değerlendirilen Brock Derecesi 1’e eşit veya 1’den büyük olan işitme kaybına sahip hastaların yüzdeleriydi. Sodyum tiyosülfat ve sisplatin kolunda (%39), tek başına sisplatin koluna (%68) kıyasla işitme kaybı sıklığı daha düşüktü.

COG ACCL0341 çalışmasına, 6 saat veya daha kısa sürede 200 mg/m2 veya daha yüksek kümülatif sisplatin dozları verilecek bireysel sisplatin dozlarını içeren kemoterapi rejimi uygulanan solid tümörlere sahip 125 pediyatrik hasta dahil edildi. Hastalar, sodyum tiyosülfat içeren veya içermeyen sisplatin bazlı kemoterapi almak üzere randomize edildi. Etkinlik, bölgesel, metastatik olmayan solid tümörlere sahip 77 hastadan oluşan bir alt grupta değerlendirildi. Elde edilen ilk sonuçlar, Amerikan Konuşma – Dil – İşitme Derneği (American Speech – Language – Hearing Association, ASHA) kriterlerine göre başlangıçta ve sisplatinin son küründen 4 hafta sonra değerlendirilen işitme kaybıydı. Sodyum tiyosülfat ve sisplatin kolunda (%44), tek başına sisplatin koluna (%58) kıyasla işitme kaybı sıklığı daha düşüktü.

İki çalışmada da en yaygın görülen yan etkiler (tek başına sisplatine kıyasla ve kollar arasında > %5’lik bir farkla ≥ %25) kusma, bulantı, hemoglobin azalması, kanda sodyum ve potasyum yükselmesi idi.

Önerilen sodyum tiyosülfat dozu, tam vücut ağırlığına bağlı yüzey alanına dayalıdır. Sodyum tiyosülfat, 1 ila 6 saat süren sisplatin infüzyonlarını takiben 15 dakika boyunca intravenöz infüzyon olarak uygulanır.