ცისპლატინით გამოწვეული სმენის დაქვეითებისგან დასაცავად ნატრიუმის თიოსულფატმა FDA-ის დამტკიცება მიიღო

ლოკალიზებული, არამეტასტაზური სოლიდური, ანუ ორგანოდან ან ქსოვილიდან წარმოშობილი სიმსივნეების მქონე, 1 თვის ან უფროსი ასაკის პედიატრიულ პაციენტებში ცისპლატინთან დაკავშირებული ოტოტოქსიკურობის, სმენის დაქვეითების, რისკის შესამცირებლად ნატრიუმის თიოსულფატმა (Pedmark, Fennec Pharmaceuticals Inc.) 2022 წლის 20 სექტემბერს FDA-ის, აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციის, დამტკიცება მიიღო.

ცისპლატინი ეფექტური ქიმიოთერაპიული წამალია, რომელიც ფართოდ გამოიყენება საკვერცხის, სათესლე ჯირკვლის, შარდის ბუშტის, ფილტვის, თავისა და კისრის კიბოსა და ისეთი პედიატრიული კიბოს სამკურნალოდ, როგორიცაა ჰეპატობლასტომა. იგი სიმსივნის საწინააღმდეგოდ მოქმედებს DNA-ის ფუძეებს შორის ჯვარედინი კავშირების წარმოქმნით. ეს კავშირები აპოპტოზურ, ანუ პროგრამირებულ, და ნეკროზულ უჯრედულ სიკვდილს იწვევს.

რა არის ცისპლატინთან დაკავშირებული ოტოტოქსიკურობა და რატომ იწვევს სმენის დაქვეითებას?

ცისპლატინის გამოყენებასთან დაკავშირებული ძირითადი გვერდითი მოვლენებია ნეფროტოქსიკურობა, თირკმლის დაზიანება, პერიფერიული ნეიროტოქსიკურობა, ნერვული სისტემის დაზიანება, და ოტოტოქსიკურობა, სმენის დაქვეითება. ნეფროტოქსიკურობა სითხის დამატებით შეიძლება შემსუბუქდეს, თუმცა ოტოტოქსიკურობისა და ნეიროტოქსიკურობისთვის დამტკიცებული დამცავი მკურნალობა, სამწუხაროდ, არ არსებობს. მიუხედავად იმისა, რომ სმენის დაქვეითებასთან დაკავშირებული ოტოტოქსიკურობა სხვა გვერდით მოვლენებზე ნელა ვითარდება, დაზარალებულ პაციენტთა მაღალი წილის გამო იგი დოზის შემზღუდველ ყველაზე გავრცელებულ გვერდით მოვლენად ითვლება.

ცისპლატინით გამოწვეული ოტოტოქსიკურობა უკავშირდება მაღალ დოზებსა და წამლის დაგროვებას კოხლეაში, ანუ ლოკოკინაში, შიგნითა ყურის სმენით ნაწილში, სადაც იგი მკურნალობის შემდეგ ძალიან დიდხანს რჩება. შედეგად, ცისპლატინი უპირველესად გარეთა სენსორულ თმისებრ უჯრედებს აზიანებს, თუმცა შეიძლება კოხლეაში მდებარე სპირალური განგლიონის ნეირონებიც დააზიანოს.

მას შეუძლია გარკვეულწილად კოხლეის შიგნითა თმისებრი უჯრედებიც დააზიანოს. მიიჩნევა, რომ დორსალური კოხლეარული ბირთვის ნეირონების ჰიპერაქტივობა ცისპლატინით გამოწვეული ყურებში ხმაურის მიზეზია.  

ბავშვებში ცისპლატინთან დაკავშირებული ოტოტოქსიკურობა

ცისპლატინით ქიმიოთერაპიის მიმღებ ბავშვებში ოტოტოქსიკურობის სიხშირე 22%-დან 70%-მდე მერყეობს. მცირეწლოვან ბავშვებს, განსაკუთრებით ენის განვითარების ადრეულ ეტაპზე ან სხვა ფუნქციური დარღვევების, მაგალითად მხედველობის ან შემეცნებითი ფუნქციის დარღვევის, არსებობისას, ზრდასრულებთან შედარებით ცისპლატინით გამოწვეული საშუალო ან მძიმე სმენის დაქვეითების უფრო მაღალი რისკი აქვთ. მაღალი სიხშირის მეტყველების ხმები ნათქვამის გასაგებად გადამწყვეტია; ამ სიხშირეებზე სმენის მსუბუქმა დაქვეითებამაც კი შეიძლება მცირეწლოვანი ბავშვების აკადემიურ და სოციალურ-ემოციურ განვითარებაზე იმოქმედოს. ამიტომ ეს მოვლენა ცისპლატინის დოზის შემზღუდველ ყველაზე გავრცელებულ გვერდით მოვლენად ითვლება.

FDA-ის დამტკიცება ცისპლატინის ოტოტოქსიკური გვერდითი მოვლენის პრევენციისთვის

ნატრიუმის თიოსულფატის ეფექტიანობა შეფასდა 2 მრავალცენტრიან, ღია, რანდომიზებულ კონტროლირებულ კვლევაში, SIOPEL 6-სა და COG ACCL0431-ში, კიბოს გამო ცისპლატინზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპიის მიმღებ პედიატრიულ პაციენტებში.

SIOPEL 6 კვლევაში ჩაერთო სტანდარტული რისკის ჰეპატობლასტომის მქონე 114 პაციენტი, რომლებიც ცისპლატინზე დაფუძნებული პერიოპერაციული ქიმიოთერაპიის 6 ციკლს იღებდნენ. ისინი შემთხვევით განაწილდნენ ცისპლატინზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპიის მისაღებად ნატრიუმის თიოსულფატით ან მის გარეშე; თიოსულფატის დოზები სხეულის ზუსტი წონის მიხედვით 10 g/m2, 15 g/m2 ან 20 g/m2 იყო. მთავარი შედეგი იყო სმენის დაქვეითების მქონე პაციენტთა პროცენტული წილი, Brock-ის ხარისხით 1-ის ტოლი ან 1-ზე მეტი, რომელიც სუფთა ტონის აუდიომეტრიით შეფასდა მკურნალობის შემდეგ ან სულ მცირე 3,5 წლის ასაკში, ამ ორიდან უფრო გვიან. ნატრიუმის თიოსულფატისა და ცისპლატინის ჯგუფში სმენის დაქვეითება უფრო იშვიათი იყო, 39%, ვიდრე მხოლოდ ცისპლატინის ჯგუფში, 68%.

COG ACCL0341 კვლევაში ჩაერთო სოლიდური სიმსივნეების მქონე 125 პედიატრიული პაციენტი, რომლებიც იღებდნენ ქიმიოთერაპიულ რეჟიმს ცისპლატინის ცალკეული დოზებით, 6 საათში ან ნაკლებ დროში მიწოდებით და 200 mg/m2 ან მეტი კუმულაციური დოზით. პაციენტები შემთხვევით განაწილდნენ ცისპლატინზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპიის მისაღებად ნატრიუმის თიოსულფატით ან მის გარეშე. ეფექტიანობა შეფასდა ლოკალიზებული, არამეტასტაზური სოლიდური სიმსივნეების მქონე 77 პაციენტის ქვეჯგუფში. მთავარი შედეგი იყო სმენის დაქვეითება, რომელიც ამერიკის მეტყველების, ენისა და სმენის ასოციაციის (American Speech – Language – Hearing Association, ASHA) კრიტერიუმებით შეფასდა საწყის ეტაპზე და ცისპლატინის ბოლო კურსიდან 4 კვირის შემდეგ. ნატრიუმის თიოსულფატისა და ცისპლატინის ჯგუფში სმენის დაქვეითება უფრო იშვიათი იყო, 44%, ვიდრე მხოლოდ ცისპლატინის ჯგუფში, 58%.

ორივე კვლევაში ყველაზე ხშირი გვერდითი მოვლენები, მხოლოდ ცისპლატინთან შედარებით და ჯგუფებს შორის >5%-იანი სხვაობით, ≥25%-ში, იყო ღებინება, გულისრევა, ჰემოგლობინის შემცირება და სისხლში ნატრიუმისა და კალიუმის მომატება.

ნატრიუმის თიოსულფატის რეკომენდებული დოზა სხეულის ზუსტ წონაზე დამოკიდებულ ზედაპირის ფართობს ეფუძნება. ნატრიუმის თიოსულფატი 15-წუთიანი ინტრავენური ინფუზიის სახით მიეცემა ცისპლატინის იმ ინფუზიების შემდეგ, რომლებიც 1-დან 6 საათამდე გრძელდება.