Neue Ära der Brustkrebsbehandlung mit Eli Lillys SERD der neuen Generation Imlunestrant

Obwohl heute zahlreiche Behandlungsmöglichkeiten für fortgeschrittenen hormonrezeptorpositiven (ER+), humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor-2-negativen (HER2-) Brustkrebs bestehen, stellt die Entwicklung einer Resistenz gegen hormonunterdrückende Therapien weiterhin eine große therapeutische Herausforderung dar. Imlunestrant soll als oral einnehmbarer und hirngängiger selektiver Östrogenrezeptor-Degrader (SERD) der neuen Generation Lösungen für diese Probleme bieten. Die am 11. Dezember 2024 im NEJM veröffentlichte EMBER-3-Studie untersuchte die Wirksamkeit von Behandlungsansätzen mit Imlunestrant allein oder in Kombination mit Abemaciclib.

SERD (selektive Östrogenrezeptor-Degrader) sind eine Arzneimittelklasse, die gezielt Östrogenrezeptoren angreift, ihre Funktion beeinträchtigt und ihren Abbau bewirkt. Insbesondere bei hormonrezeptorpositivem Brustkrebs sollen sie das Wachstum resistenter Tumoren verhindern.

Bei konventionellen Therapien haben SERD wie Fulvestrant Nachteile wie die Schwierigkeiten der intramuskulären Verabreichung (Injektion in den Gesäßmuskel) und eine begrenzte Wirksamkeit bei ESR1-Mutationen. ESR1 ist ein Gen, das den Östrogenrezeptor kodiert. Bei metastasiertem hormonrezeptorpositivem Brustkrebs treten infolge hormoneller Therapien häufig im ESR1 -Gen Mutationen auf. ESR1 -Mutationen werden am häufigsten bei Brustkrebserkrankungen beobachtet, die unter Aromatasehemmern fortgeschritten sind.

Imlunestrant ist ein oral einnehmbarer selektiver Östrogenrezeptor-Degrader (SERD) der neuen Generation. Er könnte sowohl eine durch ESR1-Mutationen bedingte Resistenz überwinden als auch die Behandlungserfahrung verbessern. Im Gegensatz zu anderen SERD kann Imlunestrant in das Gehirn eindringen, also die Blut-Hirn-Schranke überwinden, und besitzt damit das Potenzial, selbst bei Patienten mit Metastasen im zentralen Nervensystem wirksam zu sein. Zudem vermeidet die orale Einnahme die Beschwerden einer intramuskulären Anwendung und ermöglicht eine hohe Bioverfügbarkeit sowie eine kontinuierliche ER-Hemmung (Unterdrückung des Östrogenrezeptors). Diese Eigenschaften machen Imlunestrant zu einer wirksameren und patientenfreundlicheren Behandlungsoption.

Einzelheiten der EMBER-3-Studie

EMBER-3 war eine offene klinische Phase-3-Studie an 195 verschiedenen Zentren, an der 874 Patienten teilnahmen.

Die in die EMBER-3-Studie aufgenommenen Patienten hatten bereits eine systemische Therapie wegen fortgeschrittenen Brustkrebses erhalten. Insbesondere waren alle zuvor mit einem Aromatasehemmer behandelt worden; einige hatten während oder nach dieser Behandlung auch einen CDK4/6-Inhibitor erhalten. Voraussetzung war jedoch, dass sie wegen des fortgeschrittenen Brustkrebses keine andere systemische Therapie erhalten hatten. Die Population bestand somit aus Patienten, die eine Behandlungsresistenz entwickelt hatten oder deren Erkrankung fortgeschritten war.

In der Studie wurden die Patienten im Verhältnis 1:1:1 zufällig drei Gruppen zugeteilt:

1. Orale Imlunestrant-Monotherapie,
2. endokrine Standardmonotherapie (orales Exemestan oder intramuskuläres Fulvestrant) oder
3. Kombination aus Imlunestrant und Abemaciclib.

Die Gruppen wurden nach Faktoren wie einer vorherigen CDK4/6-Inhibitor-Therapie, dem Vorliegen viszeraler Metastasen und der geografischen Region stratifiziert und verglichen.

Die primären Endpunkte waren das unter Imlunestrant gegenüber der Standardtherapie bei Patienten mit ESR1-Mutation sowie in der gesamten Patientenpopulation erreichte progressionsfreie Überleben (PFS) und die Wirksamkeit der Kombination aus Imlunestrant und Abemaciclib im Vergleich zur Monotherapie.

Ergebnisse

• Bei 38,7% der Patienten wurde eine ESR1-Mutation festgestellt. In dieser Gruppe erzielte Imlunestrant gegenüber der Standardtherapie einen signifikanten Vorteil beim progressionsfreien Überleben (PFS) (5,5 Monate versus 3,8 Monate; HR=0,62; 95% CI=0,46–0,82; P<0,001). Bei Patienten mit ESR1-Mutation verringerte Imlunestrant das Risiko einer Progression oder eines Todesfalls um 38%.
• In der gesamten Patientenpopulation unterschied sich das PFS unter Imlunestrant hingegen nicht von dem unter der Standardtherapie (5,6 Monate versus 5,5 Monate; HR=0,87; 95% CI=0,72–1,04; P=0,12).
• Die Kombinationstherapie mit Imlunestrant und Abemaciclib führte im Vergleich zu Imlunestrant allein zu einer signifikanten Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (9,4 Monate versus 5,5 Monate; HR=0,57; 95% CI=0,44–0,73; P<0,001). Dieser Effekt wurde unabhängig vom ESR1-Mutationsstatus beobachtet. Ein ähnlicher Nutzen zeigte sich auch bei Patienten mit Mutationen im PI3K-Signalweg sowie bei zuvor mit CDK4/6-Inhibitoren behandelten Patienten.

• Die Beurteilungen durch unabhängige Prüfärzte und die zentrale Bildgebung stimmten bei allen Endpunkten überein. Unter allen Patienten mit messbarer Erkrankung betrugen die Gesamtansprechraten 12% unter Imlunestrant, 8% unter der Standardtherapie und 27% unter Imlunestrant-Abemaciclib.
• Alle Überlebensanalysen sind noch nicht ausgereift und werden fortgeführt. Bei Patienten mit ESR1-Mutation wurden positive Trends zu einem besseren Überleben unter Imlunestrant gegenüber der Standardtherapie beobachtet (HR=0,55; 95% CI=0,35–0,86; P<0,01). Ein ähnlicher Trend zeigte sich in der gesamten Patientenpopulation (HR=0,69; 95% CI=0,50–0,96).
• Im Nebenwirkungsprofil traten unter Imlunestrant niedriggradige Nebenwirkungen wie Müdigkeit (23% versus 13%), Durchfall (21% versus 12%) und Übelkeit (17% versus 13%) häufiger auf als unter der Standardtherapie. Unter der Kombinationstherapie waren Nebenwirkungen wie Durchfall (86%), Übelkeit (49%) und Neutropenie (48%) häufiger. Nebenwirkungen vom Grad ≥3 wurden für Imlunestrant, die Standardtherapie und die Kombinationstherapie mit 17%, 21% beziehungsweise 49% angegeben. Die Raten behandlungsbedingter Arzneimittelabbrüche blieben niedrig (4% bei Imlunestrant, 6% bei Imlunestrant-Abemaciclib).

Fazit

Die EMBER-3-Studie zeigte, dass Imlunestrant bei fortgeschrittenem ER+ HER2- Brustkrebs eine wirksame Behandlungsoption ist. Bei Patienten mit ESR1-Mutation bot es einen signifikanten Vorteil beim progressionsfreien Überleben, während sich für Kombinationsansätze ein breiterer Nutzen in der gesamten Patientenpopulation nachweisen ließ.

Diese Ergebnisse verdeutlichen das Potenzial zielgerichteter oraler Therapien, die Wirksamkeit und die Behandlungserfahrung bei fortgeschrittenem Brustkrebs zu verbessern. Imlunestrant bietet als Monotherapie oder Kombinationstherapie eine vielversprechende Option für Patienten mit Resistenz gegen eine endokrine Therapie.