ახალი ეპოქა ძუძუს კიბოს მკურნალობაში Eli Lilly-ს ახალი თაობის SERD პრეპარატ იმლუნესტრანტით

მიუხედავად იმისა, რომ ჰორმონული რეცეპტორის დადებითი (ER+), ადამიანის ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორი 2-ის უარყოფითი (HER2-) შორსწასული ძუძუს კიბოსთვის დღეს მკურნალობის მრავალი ვარიანტი არსებობს, ჰორმონების დამთრგუნველი მკურნალობისადმი რეზისტენტობის განვითარება მნიშვნელოვან თერაპიულ სირთულედ რჩება. იმლუნესტრანტი, როგორც ახალი თაობის პერორალური, ტვინში შემღწევი ესტროგენის რეცეპტორის შერჩევითი დეგრადატორი (SERD), ამ სფეროში არსებული სირთულეების გადაჭრას ისახავს მიზნად. 2024 წლის 11 დეკემბერს NEJM-ში გამოქვეყნებულმა EMBER-3 კვლევამ შეაფასა მკურნალობის მიდგომების ეფექტიანობა იმლუნესტრანტის როგორც ცალკე, ისე აბემასიკლიბთან კომბინაციაში გამოყენებისას.

SERD (ესტროგენის რეცეპტორის შერჩევითი დეგრადატორი) წამლების კლასია, რომელიც ესტროგენის რეცეპტორებს უმიზნებს, არღვევს მათ ფუნქციას და იწვევს მათ დაშლას. მისი მიზანია რეზისტენტული სიმსივნეების ზრდის შეფერხება, განსაკუთრებით ჰორმონული რეცეპტორის დადებით ძუძუს კიბოში.

ტრადიციულ მკურნალობაში ისეთ SERD-ებს, როგორიცაა ფულვესტრანტი, აქვს ნაკლოვანებები: კუნთში (დუნდულოს კუნთში) შეყვანის სირთულეები და ESR1 მუტაციების მიმართ შეზღუდული ეფექტიანობა. ESR1 ესტროგენის რეცეპტორის მაკოდირებელი გენია. მეტასტაზურ, ჰორმონული რეცეპტორის დადებით ძუძუს კიბოში ჰორმონული მკურნალობის ფონზე ხშირად ESR1 გენში მუტაციები წარმოიქმნება. ESR1 მუტაციები ყველაზე ხშირად არომატაზის ინჰიბიტორებით მკურნალობის ფონზე პროგრესირებულ ძუძუს კიბოში გვხვდება.

იმლუნესტრანტს, როგორც ახალი თაობის პერორალურ SERD-ს, აქვს პოტენციალი, დაძლიოს ESR1 მუტაციით განპირობებული რეზისტენტობა და გააუმჯობესოს პაციენტის გამოცდილება. სხვა SERD-ებისგან განსხვავებით, იმლუნესტრანტს შეუძლია ტვინში შეღწევა (ჰემატოენცეფალური ბარიერის გადალახვა) და ეფექტიანობის პოტენციალი აქვს ცენტრალური ნერვული სისტემის მეტასტაზების მქონე პაციენტებშიც. პერორალური მიღება თავიდან გვაცილებს კუნთში შეყვანით გამოწვეულ დისკომფორტს და ამავდროულად უზრუნველყოფს მაღალ ბიოშეღწევადობასა და ER-ის უწყვეტ ინჰიბირებას (ესტროგენის რეცეპტორის დათრგუნვას). ეს თვისებები იმლუნესტრანტს უფრო ეფექტიან და პაციენტისთვის მოსახერხებელ მკურნალობის ვარიანტად აქცევს.

EMBER-3 კვლევის დეტალები

EMBER-3 ფაზა 3-ის ღია კლინიკური კვლევაა, რომელიც 195 სხვადასხვა ცენტრში 874 პაციენტს მოიცავდა.

EMBER-3 კვლევაში ჩართული პაციენტები შორსწასული ძუძუს კიბოსთვის ადრე სისტემურ მკურნალობას იღებდნენ. კერძოდ, ყველა პაციენტს ადრე მიღებული ჰქონდა არომატაზის ინჰიბიტორი და მათ ნაწილს ამ მკურნალობისას ან მის შემდეგ CDK4/6 ინჰიბიტორიც ჰქონდა მიღებული. თუმცა შორსწასული ძუძუს კიბოსთვის სხვა სისტემური მკურნალობა მიღებული არ უნდა ჰქონოდათ. ეს აჩვენებს, რომ პოპულაციას შეადგენდნენ პაციენტები, რომლებსაც მკურნალობისადმი რეზისტენტობა განუვითარდათ ან დაავადება პროგრესირებდა.

კვლევაში პაციენტები შემთხვევითი წესით 1:1:1 თანაფარდობით სამ ჯგუფში განაწილდნენ:

1. მხოლოდ პერორალური იმლუნესტრანტით მკურნალობა,
2. სტანდარტული ენდოკრინული მონოთერაპია (პერორალური ექსემესტანი ან კუნთში ფულვესტრანტი), ან
3. იმლუნესტრანტისა და აბემასიკლიბის კომბინაცია.

ჯგუფები შედარდა სტრატიფიკაციით ისეთი ფაქტორების მიხედვით, როგორიცაა წინა CDK4/6 ინჰიბიტორით მკურნალობა, ვისცერული მეტასტაზების არსებობა და გეოგრაფიული რეგიონი.

კვლევის პირველადი საბოლოო მაჩვენებლები იყო ESR1 მუტაციის მქონე პაციენტებსა და ყველა პაციენტში იმლუნესტრანტის სტანდარტულ თერაპიასთან შედარებით პროგრესირების გარეშე გადარჩენა (PFS) და იმლუნესტრანტ-აბემასიკლიბის კომბინაციის ეფექტიანობა მონოთერაპიასთან შედარებით.

შედეგები

• პაციენტების 38,7%-ს ESR1 მუტაცია ჰქონდა, და ამ ჯგუფში იმლუნესტრანტმა სტანდარტულ თერაპიასთან შედარებით პროგრესირების გარეშე გადარჩენის (PFS) მნიშვნელოვანი უპირატესობა აჩვენა (5,5 თვე შედარებით 3,8 თვესთან; HR=0,62; 95% CI=0,46–0,82; P<0,001). ESR1 მუტაციის მქონე პაციენტებში იმლუნესტრანტმა პროგრესირების ან სიკვდილის რისკი 38%-ით შეამცირა.
• საერთო პოპულაციაში იმლუნესტრანტის PFS სტანდარტული თერაპიისგან არ განსხვავდებოდა (5,6 თვე შედარებით 5,5 თვესთან; HR=0,87; 95% CI=0,72–1,04; P=0,12).
• კომბინირებულმა მკურნალობამ (იმლუნესტრანტ-აბემასიკლიბმა) მხოლოდ იმლუნესტრანტთან შედარებით პროგრესირების გარეშე გადარჩენის ხანგრძლივობა მნიშვნელოვნად გააუმჯობესა (9,4 თვე შედარებით 5,5 თვესთან; HR=0,57; 95% CI=0,44–0,73; P<0,001). ეს ეფექტი ESR1 მუტაციის სტატუსისგან დამოუკიდებლად აღინიშნა და მსგავსი სარგებელი აჩვენა PI3K გზის მუტაციების მქონე და ადრე CDK4/6 ინჰიბიტორებით ნამკურნალებ პაციენტებშიც.

• დამოუკიდებელი მკვლევრებისა და ცენტრალური ვიზუალიზაციის შეფასებები ყველა საბოლოო მაჩვენებელში თანხვედრილი იყო. გაზომვადი დაავადების მქონე ყველა პაციენტს შორის საერთო პასუხის მაჩვენებელი იმლუნესტრანტით 12%, სტანდარტული თერაპიით 8%, ხოლო იმლუნესტრანტ-აბემასიკლინით 27% იყო.
• საერთო გადარჩენის ანალიზები ჯერ არ არის მომწიფებული და გრძელდება. ESR1 მუტაციის მქონე პაციენტებში იმლუნესტრანტით სტანდარტულ თერაპიასთან შედარებით გადარჩენის გაუმჯობესების დადებითი ტენდენციები აღინიშნა (HR=0,55; 95% CI=0,35–0,86; P<0,01). მსგავსი ტენდენცია საერთო პოპულაციაშიც გამოვლინდა (HR=0,69; 95% CI=0,50–0,96).
• გვერდითი ეფექტების პროფილის მიხედვით, სტანდარტულ თერაპიასთან შედარებით იმლუნესტრანტით უფრო ხშირად აღინიშნა დაბალი ხარისხის დაღლილობა (23% შედარებით 13%-თან), დიარეა (21% შედარებით 12%-თან) და გულისრევა (17% შედარებით 13%-თან). კომბინირებულ მკურნალობაში უფრო ხშირი იყო დიარეა (86%), გულისრევა (49%) და ნეიტროპენია (48%). თუმცა ≥3 ხარისხის გვერდითი ეფექტების სიხშირე იმლუნესტრანტისთვის 17%, სტანდარტული თერაპიისთვის 21%, ხოლო კომბინაციისთვის 49% იყო. მკურნალობის გამო პრეპარატის შეწყვეტის მაჩვენებლები დაბალი დარჩა (იმლუნესტრანტით 4%, იმლუნესტრანტ-abemaciclib-ით 6%).

დასკვნა

EMBER-3 კვლევამ აჩვენა, რომ შორსწასულ ER+ HER2- ძუძუს კიბოში იმლუნესტრანტი მკურნალობის ეფექტიანი ვარიანტია. ESR1 მუტაციის მქონე პაციენტებში იგი პროგრესირების გარეშე გადარჩენის მნიშვნელოვან უპირატესობას იძლევა, ხოლო კომბინირებულ მიდგომებს საერთო პოპულაციაში უფრო ფართო სარგებელი მოაქვს.

ეს შედეგები ცხადყოფს შორსწასული ძუძუს კიბოს მკურნალობაში მიზნობრივი პერორალური თერაპიების ეფექტიანობისა და პაციენტთა გამოცდილების გაუმჯობესების პოტენციალს. იმლუნესტრანტი, მონოთერაპიის ან კომბინირებული მკურნალობის სახით, იმედის მომცემი ვარიანტია ენდოკრინული თერაპიისადმი რეზისტენტობის მქონე პაციენტებისთვის.