Eli Lilly'nin Yeni Nesil SERD İlacı İmlunestrant ile Meme Kanseri Tedavisinde Yeni Dönem

Hormon reseptörü pozitif (ER+), insan epidermal büyüme faktörü reseptör 2 negatif (HER2-) ileri evre meme kanseri için günümüzde birçok tedavi seçeneği bulunmasına rağmen, hormon baskılama tedavilerine karşı direnç gelişimi, önemli bir tedavi zorluğu oluşturmaktadır. İmlunestrant, oral yolla alınabilen ve beyne geçebilen yeni nesil bir seçici östrojen reseptör yıkıcısı (SERD) olarak bu alandaki çıkmazlara çözüm sunmayı amaçlamaktadır. 11 Aralık 2024'te NEJM'der yayımlanan EMBER-3 çalışması, imlunestrantın tek başına veya abemasiklib ile kombine olarak kullanıldığı tedavi yaklaşımlarının etkinliğini değerlendirmeyi hedeflemiştir.

SERD (Seçici Östrojen Reseptör Yıkıcısı), östrojen reseptörlerini hedef alarak onların işlevini bozup yıkılmasını sağlayan bir ilaç sınıfıdır. Özellikle hormon reseptörü pozitif meme kanserlerinde, dirençli tümörlerin büyümesini engellemeyi amaçlar.

Geleneksel tedavilerde fulvestrant gibi SERD'ler, intramüsküler (kalçadan kas-içi) uygulanmasının zorlukları ve ESR1 mutasyonlarına karşı sınırlı etkinlik gibi dezavantajlar barındırır. ESR1, östrojen reseptörünü kodlayan bir gendir. Metastatik hormon reseptörü pozitif meme kanserinde hormonal tedavilere bağlı olarak sıklıkla ESR1 geninde mutasyonlar meydana gelir. ESR1 mutasyonları en sık olarak aromataz inhibitörleri altında ilerlemiş meme kanserlerinde görülür.

İmlunestrant, yeni nesil bir oral seçici östrojen reseptör yıkıcısı (SERD) olarak hem ESR1 mutasyonuna bağlı direnci aşma hem de hasta deneyimini iyileştirme potansiyeline sahiptir. Diğer SERD'lerden farklı olarak, imlunestrant beyine penetre olabilme (kan-beyin bariyerini geçme) özelliğine sahip olup, merkezi sinir sistemi metastazları olan hastalarda dahi etkinlik gösterme potansiyeline sahiptir. Ayrıca, oral yolla alınabilir olması, intramüsküler uygulamanın yarattığı rahatsızlıkları ortadan kaldırırken, yüksek biyoyararlanım ve sürekli ER inhibisyonu (östrojen reseptörü baskılama) sağlar. Bu özellikleri, imlunestrantı daha etkili ve hasta dostu bir tedavi seçeneği haline getirmektedir.

EMBER-3 Çalışmasının Detayları

EMBER-3, faz 3 açık etiketli bir klinik araştırma olup, 195 farklı merkezde 874 hastayı kapsamıştır.

EMBER-3 çalışmasında yer alan hastalar, ileri evre meme kanseri için daha önce sistemik tedavi almış hastalardır. Özellikle, hastaların tümü daha önce aromataz inhibitörü ile tedavi görmüş ve bir kısmı bu tedavi sırasında veya sonrasında CDK4/6 inhibitörü de almıştır. Ancak, ileri evre meme kanseri için başka bir sistemik tedavi almamış olmaları gerekmektedir. Bu, hastaların tedaviye direnç geliştirmiş veya hastalığı ilerlemiş bir popülasyondan oluştuğunu göstermektedir.

Çalışmada, hastalar 1:1:1 oranında rastgele üç gruba atanmıştır:

1. Yalnızca oral yolla alınan imlunestrant tedavisi,
2. Standart endokrin monoterapi (oral eksemestan veya intramüsküler fulvestrant), ya da
3. İmlunestrant ve abemasiklib kombinasyonu.

Bu gruplar, önceki CDK4/6 inhibitörü tedavisi, viseral metastaz varlığı ve coğrafi bölge gibi faktörlere göre tabakalandırılarak karşılaştırılmıştır.

Çalışmanın birincil sonlanım noktaları, ESR1 mutasyonu olan hastalarda ve tüm hasta grubunda imlunestrantın standart terapiye kıyasla progresyonsuz sağkalımı (PFS) ve imlunestrant-abemasiklib kombinasyonunun monoterapiye kıyasla etkinliğidir.

Bulgular

• Hastaların %38.7’sinde ESR1 mutasyonu bulunmuş olup, bu grup üzerinde imlunestrant, standart terapiye göre anlamlı bir progresyonsuz sağkalım (PFS) avantajı sağlamıştır (5.5 ay vs. 3.8 ay; HR=0.62; 95% CI=0.46–0.82; P<0.001). ESR1 mutasyonu taşıyan hastalarda, imlunestrant progresyon veya yaşam kaybı riskini %38 oranında azaltmıştır.
• Genel hasta popülasyonunda ise imlunestrantın PFS süresi, standart terapiye göre fark göstermemiştir (5.6 ay vs. 5.5 ay; HR=0.87; 95% CI=0.72–1.04; P=0.12).
• Kombinasyon tedavisi (imlunestrant-abemasiklib), yalnızca imlunestranta kıyasla progresyonsuz sağkalım sürelerinde anlamlı bir iyileşme sağlamıştır (9.4 ay vs. 5.5 ay; HR=0.57; 95% CI=0.44–0.73; P<0.001). Bu etki, ESR1 mutasyon durumundan bağımsız olarak gözlenmiş ve PI3K yolu mutasyonu taşıyan hastalar ile daha önce CDK4/6 inhibitörleriyle tedavi görmüş hastalarda da benzer bir fayda sağlamıştır.

• Bağımsız araştırmacı ve merkezi görüntüleme değerlendirmeleri tüm sonlanım noktalarında tutarlılık göstermiştir. Ölçülebilir hastalığı olan tüm hastalar arasında, genel yanıt oranları imlunestrant ile %12, standart terapi ile %8 ve imlunestrant-abemasiklin ile %27 olarak kaydedilmiştir.
• Tüm sağkalım analizleri henüz olgunlaşmamış olup, devam etmektedir. ESR1 mutasyonu taşıyan hastalarda, imlunestrantın standart terapiye kıyasla sağkalımı iyileştirdiği yönünde olumlu eğilimler gözlenmiştir (HR=0.55; 95% CI=0.35–0.86; P<0.01). Genel hasta popülasyonunda da benzer bir eğilim görülmüştür (HR=0.69; 95% CI=0.50–0.96).
• Yan etki profiline bakıldığında, imlunestrant ile yorgunluk (%23 vs. %13), ishal (%21 vs. %12) ve bulantı (%17 vs. %13) gibi düşük dereceli yan etkiler standart terapiye göre daha sık görülmüştür. Kombinasyon tedavisinde ise ishal (%86), bulantı (%49) ve nötropeni (%48) gibi yan etkiler daha yüksek oranda görülmüştür. Ancak, derecesi ≥3 olan yan etkiler oranı sırasıyla imlunestrant için %17, standart terapi için %21 ve kombinasyon tedavisi için %49 olarak bildirilmiştir. Tedaviye bağlı ilaç kesme oranları düşük kalmıştır (imlunestrant için %4, imlunestrant-abemaciclib için %6).

Sonuç

EMBER-3 çalışması, ileri evre ER+ HER2- meme kanserinde ımlunestrantın etkili bir tedavi seçeneği olduğunu göstermiştir. ESR1 mutasyonu olan hastalarda anlamlı bir progresyonsuz sağkalım avantajı sağlarken, kombine tedavi yaklaşımlarının genel hasta popülasyonunda daha geniş bir fayda sunduğu kanıtlanmıştır.

Bu bulgular, ileri evre meme kanseri tedavisinde hedefe yönelik oral tedavilerin etkinliğini ve hasta deneyimini iyileştirme potansiyelini gözler önüne sermektedir. İmlunestrant, monoterapi veya kombinasyon tedavisi olarak, endokrin terapiye direnç gelişmiş hastalar için umut verici bir seçenek sunmaktadır.