Abemasiklib (Yulareb) Nedir? FDA Onay Tarihçesi

• FDA onaylı: Evet (ilk onay tarihi 28 Eylül 2017)
• Kutu adı: Yulareb
• Etken madde adı: Abemasiklib
• Uygulama şekli: Oral
• Sınıfı: Sinyal dağıtım inhibitörleri
• Kategori: Hedeflenmiş ajan CDK 4/6 inhibitörü
• Üretici: Eli Lilly
• Türkiye dağılımı: Lilly İlaç Ticaret Limited Şirketi
• Onaylı olduğu kanserler: HR-pozitif, HER2-negatif meme kanseri

Abemasiklib Etki Mekanizması Nasıldır?

Abemasiklib, hücre döngüsünün düzenlenmesi üzerinde önemli bir etkiye sahiptir. Spesifik olarak CDK4 ve CDK6 proteinlerini baskılayarak hücrelerin bölünmesini durdurur. Bu süreci daha iyi anlamak için şunu belirtebiliriz:

CDK4/6 İnhibitörü Nedir?

Hücrelerin büyümesi ve bölünmesi sırasında belirli aşamalar vardır. G1 fazı, hücrenin büyüme ve DNA sentezi için hazırlandığı dönemdir. G1 fazından sonraki aşama olan S fazına geçiş, hücrenin DNA’sını kopyalamaya başladığı dönemdir. CDK4 ve CDK6, hücrelerin bu geçişini sağlar ve bu proteinlerin inhibisyonu (baskılama), hücrelerin büyüme döngüsünde duraklamasına neden olur.

Retinoblastoma Proteini (pRB) ve Fosforilasyon Süreci

CDK4/6, retinoblastoma proteininin (pRB) fosforilasyonunu sağlar. Fosforilasyon, bir proteinin işlevini değiştiren kimyasal bir süreçtir. Fosforilasyon durumunda, retinoblastoma proteini inaktif hale gelir ve hücre döngüsünün ilerlemesine izin verir. Ancak, abemasiklib gibi CDK4/6 inhibitörleri, pRB’nin fosforilasyonunu engeller. Bu da şu anlama gelir:

• pRB'nin fosforilasyonu azalır: Bu durumda pRB aktif kalır ve hücre döngüsünü kontrol eden E2F proteinini baskılar. E2F proteini, hücrenin S fazına geçmesini sağlayan bir faktördür. pRB aktif olduğunda, E2F inhibe edilir ve hücre S fazına geçemeyerek çoğalma süreci durdurulur.
• Hücre yaşlanması (senesens) ve hücre ölümü (apoptoz): Hücre, çoğalamadığı için zamanla yaşlanır ve ölür. Bu durum, kanser hücrelerinin büyüme hızını azaltır veya onları yok eder.

Bu süreci basitleştirmek gerekirse, abemasiklibin kanser hücrelerinin büyümesini durdurma mekanizması, bu hücrelerin DNA çoğalmasını ve bölünmesini engelleyen bir "fren" görevi görmesidir. CDK4/6 inhibitörleri bu freni harekete geçirir ve kanser hücrelerinin kontrolsüz çoğalmasını durdurur.

---

Abemasiklib için FDA Onayı Zaman Çizelgesi

• 28 Eylül 2017: FDA, abemasiklibi HR-pozitif, HER2-negatif ileri veya metastatik meme kanseri olan ve endokrin tedavi sonrası hastalığı ilerlemiş kadın hastalar için onayladı. Bu onay, abemasiklibin fulvestrant ile kombinasyon halinde veya daha önce endokrin tedavi ve kemoterapi görmüş metastatik hastalar için monoterapi olarak kullanılmasını kapsamaktadır.

• 26 Şubat 2018: FDA, abemasiklibi HR-pozitif, HER2-negatif ileri veya metastatik meme kanseri olan postmenopozal kadın hastalarda, aromataz inhibitörü ile kombinasyon halinde birinci basamak tedavi olarak onayladı.

• 12 Ekim 2021: FDA, abemasiklibi HR-pozitif, HER2-negatif, lenf nodu pozitif, yüksek nüks riski taşıyan erken evre meme kanseri olan hastalarda, tamoksifen veya aromataz inhibitörü ile kombinasyon halinde adjuvan tedavi olarak onayladı. Ki-67 skoru ≥%20 olan hastalar için. 

• 3 Mart 2023: FDA, abemasiklibin daha önce onaylanan endikasyonlarını genişleterek, HR-pozitif, HER2-negatif, lenf nodu pozitif, yüksek nüks riski taşıyan erken evre meme kanseri olan hastalar için tamoksifen veya bir aromataz inhibitörü ile kombinasyon halinde adjuvan tedavi olarak kullanımını onayladı. Ki-67 skorunun ≥%20 olması şartını kaldırdı.

---

Abemasiklib için Türkiye Ruhsatı

Abemasiklib, ilk olarak 26 Şubat 2019 tarihinde T.C. Sağlık Bakanlığı ruhsatı almıştır. Ülkemizde ruhsatlı olduğu durumlar / terapötik endikasyonlar şu şekilde belirtilmiştir:

Erken evre meme kanseri

YULAREB, endokrin tedavi ile kombinasyon halinde, hormon reseptörü (HR) pozitif, insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2 (HER2) negatif, nüks riski yüksek erken evre meme kanseri olan yetişkin hastaların adjuvan tedavisinde endikedir. YULAREB, iki yıl boyunca veya hastalığın nüksüne kadar ya da kabul edilemez toksisite gelişene kadar sürekli olarak alınmalıdır.

Rekürrens riski yüksek olan hastalarda aşağıdaki klinik ve patolojik özelliklerin bulunması gerekmektedir:

• 4 veya daha üzeri aksiller lenf nodu (LN) metastazı olan veya
• 1-3 LN pozitifliği bulunan hastalarda tümörün > 5 cm olması veya Ki-67 ≥ %20 olması ya da tümörün grade 3 olması gerekmektedir.

Premenopozal veya perimenopozal kadınlarda, aromataz inhibitörü endokrin tedavi, bir luteinize edici hormon salgılatan hormon (LHRH) agonisti ile kombine edilmelidir.

İleri evre veya metastatik meme kanseri

YULAREB:

• Letrozol veya anastrozol ile kombinasyon halinde, en az %10 östrojen reseptörü pozitif ve insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2 (HER2) negatif postmenopozal metastatik meme kanseri olan, adjuvan tedavinin tamamlanmasından 12 ay sonra relaps yapmış ya da ileri evre meme kanseri için daha önce hiç endokrin tedavi almamış hastalarda endikedir.
• Fulvestrant ile kombinasyon halinde, en az %10 östrojen reseptörü pozitif ve insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2 (HER2) negatif postmenopozal metastatik meme kanseri olan ve fulvestrant ile tedavi edilmemiş hastalarda endikedir.

Fulvestrant ile kombinasyon tedavisi aşağıdaki durumlarda kullanılır:

1. Metastatik hastalığın tedavisi için en az 6 ay boyunca ve en az bir basamak aromataz inhibitörü aldıktan sonra klinik ve/veya radyolojik hastalık progresyonu varlığında,
2. En az 12 ay boyunca adjuvan aromataz inhibitörü tedavisi aldıktan sonra ya da adjuvan aromataz inhibitörü tedavisini tamamladıktan sonraki 12 ay içinde relaps gösteren hastalarda.

Kullanılmayacağı durumlar:

a) Adjuvan aromataz inhibitörü tedavisinin ilk 12 ayı içinde relaps yapan hastalarda kullanılmaz.

b) Metastatik hastalık için bir sıradan fazla aromataz inhibitörü almış hastalarda kullanılmaz.

---

Abemasiklib Geri Ödemesi Var mı?

SGK geri ödemesi bulunmamaktadır. Temmuz 2024 itibarı ile abemasiklib fiyatı, 50-100-150 mg'lık 1 kutu için 34,668.50 ₺ olarak gözükmektedir.

---

Direnç Mekanizması

Bazı kanser hücreleri, ilaca karşı direnç geliştirebilir. Bu, hücrelerin daha fazla protein üretmesi veya ilacın etkisini azaltan başka yollar bulması nedeniyle olabilir. Örnek direnç mekanizmaları şunlardır:

• CDK6'nın artan üretimi
• CDK2 ve CDK4'ün artan üretimi
• pRB ifadesinin kaybı
• Siklin A ve E'nin aşırı üretimi
• 3-fosfoinositid bağımlı protein kinaz 1 (PDK1)'in artan üretimi ve bunun AKT yolu ile aktivasyonu

---

Emilim

• Ağız yoluyla alındığında biyoyararlanımı %46'dır, yani alınan ilacın yarısı etkili bir şekilde emilir.
• Yüksek yağlı ve yüksek kalorili yiyecekler, ilacın vücuttaki etkisini %9 artırır ve maksimum konsantrasyonunu %26 artırır.

---

Dağılım

Abemasiklib, yüksek oranda (%96.3) plazma proteinlerine, serum albüminine ve α1-asit glikoproteine bağlanır. Vücutta geniş bir alana dağılır ve düzenli kullanımda kararlı seviyelerine 5 gün içinde ulaşılır.

---

Metabolizma

• Abemasiklib, karaciğerde ağırlıklı olarak CYP3A4 enzimleri tarafından metabolize edilir.
• Ana metabolit olan N-desetilabemasiklib (M2) ve diğer metabolitler (M20, M18 ve oksidatif metabolit M1) oluşur. Bu metabolitlerin biyolojik aktivitesi, ana ilaç ile benzerdir.
• İlacın büyük kısmı (yaklaşık %81) dışkı ile, %3'ü ise idrar ile atılır. Atılan ilacın çoğu metabolit formundadır.
• İlacın eliminasyon yarı ömrü 18,3 saattir.

---

Doz Aralığı

• Fulvestrant, tamoksifen veya bir aromataz inhibitörü ile kombinasyon tedavisi: 150 mg ağızdan, günde iki kez.
• Monoterapi: 200 mg ağızdan, günde iki kez.

---

İlaç Etkileşimleri

Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır (karaciğer mikrozomal CYP3A4 enzimlerini uyaran ve/veya inhibe eden ilaçlar). Bu tür ilaçlar, abemasiklibin vücutta nasıl metabolize edildiğini etkileyebilir, dolayısıyla abemasiklibin vücutta birikmesine ya da etkisinin azalmasına neden olabilir. Örneğin, antifungal ilaçlar (ketokonazol gibi), bazı antibiyotikler ve antiviral ilaçlar bu etkileşimlere yol açabilir.

---

Dikkat Edilmesi Gerekenler

• Karaciğer Yetmezliği: Hafif veya orta dereceli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf A veya B) olan hastalarda doz azaltımı gerekmez. Ancak ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalı ve doz azaltımı yapılmalıdır.

• Böbrek Yetmezliği: Hafif veya orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalarda doz azaltımı gerekmez. Şiddetli böbrek yetmezliği, son evre böbrek hastalığı veya diyaliz hastalarında çalışma yapılmamıştır, bu yüzden dikkatli kullanılmalıdır.

• Kan Sayımı Takibi: Tedavi sırasında tam kan sayımı dikkatle izlenmelidir. İlk iki ay boyunca her 2 haftada bir, ardından aylık kontroller yapılmalıdır.

• Karaciğer Fonksiyon Testleri: Tedavi sürecinde karaciğer fonksiyon testleri düzenli olarak izlenmelidir. İlk iki ay boyunca her 2 haftada bir, sonrasında ise aylık izlem yapılmalı ve klinik gereksinimlere göre takip aralıkları belirlenmelidir.

• Enfeksiyon Belirtileri: Tedavi sırasında enfeksiyon belirtileri dikkatle izlenmelidir, çünkü abemasiklib bağışıklık sistemini baskılayabilir.

• Venöz Tromboembolizm Riski: Venöz tromboembolizm belirtileri (bacaklarda şişlik, ağrı, nefes darlığı) takip edilmeli, çünkü abemasiklib bu tür olayların riskini artırabilir.

• Gebelik Kategorisi D: Hamilelik sırasında abemasiklib kullanımı önerilmez, çünkü fetüse zarar verebilir. Hamile kalmayı planlayan veya hamile olan kadınların bu ilacı kullanmamaları gerekmektedir.

---

Yan Etkiler

Abemasiklib tedavisi sırasında bazı yan etkiler ortaya çıkabilir. Yaygın görülen yan etkiler şunlardır:

• Hematolojik Yan Etkiler: Nötropeni (düşük beyaz kan hücresi sayısı), anemi (düşük kırmızı kan hücresi sayısı) ve trombositopeni (düşük trombosit sayısı). Bu durumlar, enfeksiyon riskini artırabilir ve kanama eğiliminde artışa neden olabilir.

• Gastrointestinal Yan Etkiler: Bulantı, kusma, ishal, karın ağrısı. Bu yan etkiler, tedaviye başlamadan önce hastalara bildirilmeli ve gerektiğinde destekleyici tedaviler uygulanmalıdır.

• Yorgunluk ve İştahsızlık: Tedavi sırasında yorgunluk ve iştahsızlık sıkça bildirilmiştir.

• Hepatotoksisite: Karaciğer enzimlerinde yükselme olabilir, bu nedenle karaciğer fonksiyonları düzenli olarak takip edilmelidir.

• Venöz Tromboembolitik Olaylar: Derin ven trombozu ve pulmoner emboli dahil olmak üzere venöz tromboembolitik olaylarda artış riski vardır.