Новая эпоха лечения рака молочной железы: имлунестрант, SERD нового поколения от Eli Lilly

Несмотря на множество вариантов лечения распространённого рака молочной железы с положительными гормональными рецепторами (ER+) и отрицательным рецептором эпидермального фактора роста человека 2 (HER2-), развитие устойчивости к гормональному подавлению остаётся серьёзной проблемой. Имлунестрант — селективный деградатор эстрогеновых рецепторов нового поколения (SERD), принимаемый внутрь и способный проникать в мозг, — призван помочь преодолеть эти трудности. 11 декабря 2024 года в NEJM опубликовано исследование EMBER-3, оценивавшее эффективность имлунестранта отдельно или в сочетании с абемациклибом.

SERD — селективные деградаторы эстрогеновых рецепторов — класс препаратов, которые направленно нарушают работу эстрогеновых рецепторов и вызывают их разрушение. Их цель — остановить рост устойчивых опухолей, особенно гормон-рецептор-положительного рака молочной железы.

Традиционные SERD, например фулвестрант, имеют недостатки: неудобство внутримышечных инъекций в ягодицу и ограниченную эффективность при мутациях ESR1. ESR1 — ген, кодирующий эстрогеновый рецептор. При метастатическом гормон-рецептор-положительном раке молочной железы на фоне гормонального лечения в гене ESR1  часто возникают  мутации . ESR1 -мутации чаще всего обнаруживаются при прогрессировании рака на ингибиторах ароматазы.

Имлунестрант, пероральный SERD нового поколения, потенциально может преодолевать устойчивость из-за ESR1-мутации и улучшать опыт лечения. В отличие от других SERD он проникает через гематоэнцефалический барьер и потенциально эффективен даже при метастазах в центральной нервной системе. Приём внутрь устраняет дискомфорт инъекций, обеспечивая высокую биодоступность и непрерывное подавление ER. Это делает имлунестрант более эффективным и удобным для пациента вариантом.

Подробности EMBER-3

EMBER-3 — открытое исследование фазы 3, проведённое в 195 центрах, которое включило 874 пациентов.

Участники EMBER-3 ранее получали системное лечение по поводу распространённого рака молочной железы. Все уже получали ингибитор ароматазы, а часть — также ингибитор CDK4/6 во время или после этой терапии. Другое системное лечение распространённого рака молочной железы не допускалось. Таким образом, популяция имела устойчивость к лечению или прогрессирование.

Пациентов случайным образом распределяли в соотношении 1:1:1 в три группы:

1. Только пероральный имлунестрант;
2. Стандартная эндокринная монотерапия — пероральный эксеместан или внутримышечный фулвестрант;
3. Комбинация имлунестранта и абемациклиба.

Группы сравнивали со стратификацией по предшествующему ингибитору CDK4/6, висцеральным метастазам и географическому региону.

Первичные конечные точки — сравнение имлунестранта со стандартной терапией у пациентов с мутацией ESR1 и во всей популяции по выживаемости без прогрессирования (PFS), а также эффективности комбинации имлунестрант–абемациклиб с монотерапией.

Результаты

• У 38,7% пациентов выявлена мутация ESR1. В этой группе имлунестрант существенно улучшал PFS по сравнению со стандартной терапией: 5,5 месяца против 3,8 месяца; HR=0,62; 95% CI=0,46–0,82; P<0,001. У носителей мутации ESR1 имлунестрант снижает риск прогрессирования или смерти на 38%.
• Во всей популяции PFS при имлунестранте не отличалась от стандартной терапии: 5,6 против 5,5 месяца; HR=0,87; 95% CI=0,72–1,04; P=0,12.
• Комбинированное лечение имлунестрантом и абемациклибом значительно улучшило PFS по сравнению с одним имлунестрантом: 9,4 месяца против 5,5 месяца; HR=0,57; 95% CI=0,44–0,73; P<0,001. Эффект не зависел от ESR1 и сходным образом наблюдался при мутациях пути PI3K и предшествующем лечении ингибиторами CDK4/6.

• Независимые исследователи и центральная оценка изображений дали согласованные результаты по всем конечным точкам. Среди всех пациентов с измеримой болезнью общая частота ответа составила 12% при имлунестранте, 8% при стандартной терапии и 27% при сочетании imlunestrant-abemasiklin.
• Анализы общей выживаемости пока незрелые и продолжаются. При мутации ESR1 отмечены благоприятные тенденции улучшения выживаемости с имлунестрантом по сравнению со стандартом: HR=0,55; 95% CI=0,35–0,86; P<0,01. Сходная тенденция наблюдалась и во всей популяции: HR=0,69; 95% CI=0,50–0,96.
• При имлунестранте чаще, чем при стандартной терапии, встречались лёгкие утомляемость (23% против 13%), диарея (21% против 12%) и тошнота (17% против 13%). При комбинации чаще отмечались диарея (86%), тошнота (49%) и нейтропения (48%). Нежелательные явления степени ≥3 зарегистрированы у 17% при имлунестранте, 21% при стандарте и 49% при комбинации. Отмена из-за лечения оставалась редкой: 4% при имлунестранте и 6% при имлунестранте–абемациклибе.

Заключение

EMBER-3 показало, что имлунестрант — эффективный вариант при распространённом ER+ HER2- раке молочной железы. При мутации ESR1 он значительно улучшает PFS, а комбинированное лечение даёт более широкую пользу в общей популяции.

Результаты показывают потенциал пероральной таргетной терапии для повышения эффективности и удобства лечения распространённого рака молочной железы. Имлунестрант отдельно или в комбинации — многообещающий вариант при устойчивости к эндокринной терапии.