Imlunestrant, noul SERD Eli Lilly: o nouă etapă în tratamentul cancerului mamar

Deși există numeroase opțiuni pentru cancerul mamar avansat cu receptori hormonali pozitivi (ER+) și receptor 2 al factorului de creștere epidermal uman negativ (HER2-), rezistența la terapiile de suprimare hormonală rămâne o dificultate importantă. Imlunestrant este un degradator selectiv al receptorului estrogenic (SERD) de nouă generație, administrat oral și capabil să ajungă în creier, conceput să răspundă acestor dificultăți. La 11 decembrie 2024, în NEJM, a fost publicat studiul EMBER-3, care a urmărit eficacitatea imlunestrant singur sau în asociere cu abemaciclib în aceste abordări terapeutice.

SERD (degradator selectiv al receptorului estrogenic) reprezintă o clasă de medicamente care țintesc receptorii estrogenici, le perturbă funcția și determină degradarea lor. Urmărește, în special, inhibarea creșterii tumorilor rezistente în cancerul mamar cu receptori hormonali pozitivi.

În tratamentele tradiționale, SERD precum fulvestrant prezintă dezavantaje legate de administrarea intramusculară, în mușchiul fesier, și de eficacitatea limitată împotriva mutațiilor ESR1 . ESR1 este o genă care codifică receptorul estrogenic. În cancerul mamar metastatic cu receptori hormonali pozitivi, sub influența terapiilor hormonale, gena ESR1  prezintă frecvent  mutații . Mutațiile ESR1  se întâlnesc cel mai frecvent în cancerele mamare care au progresat sub inhibitori de aromatază.

Imlunestrant, un SERD oral de nouă generație, are potențialul de a depăși rezistența asociată mutațiilor ESR1 și de a îmbunătăți experiența pacientului. Spre deosebire de alte SERD, poate pătrunde în creier, traversând bariera hematoencefalică, având potențial de eficacitate chiar și la pacienții cu metastaze ale sistemului nervos central. Administrarea orală elimină disconfortul injecțiilor intramusculare și asigură biodisponibilitate ridicată și inhibiție continuă ER, adică a receptorului estrogenic. Aceste caracteristici îl fac o opțiune mai eficientă și mai ușor de utilizat pentru pacient.

Detaliile studiului EMBER-3

EMBER-3 este un studiu clinic deschis de fază 3, desfășurat în 195 de centre, cu 874 de pacienți .

Pacienții EMBER-3 primiseră anterior tratament sistemic pentru cancer mamar avansat . Toți fuseseră tratați cu un inhibitor de aromatază, iar o parte primiseră și un inhibitor CDK4/6 în timpul sau după acest tratament. Nu trebuiau însă să fi primit altă terapie sistemică pentru cancerul mamar avansat. Populația era, astfel, formată din pacienți cu rezistență la tratament sau cu progresia bolii.

Pacienții au fost repartizați aleatoriu în trei grupuri, în raport de 1:1:1:

1. Imlunestrant oral singur,
2. Monoterapie endocrină standard, exemestan oral sau fulvestrant intramuscular, ori
3. Combinația imlunestrant și abemaciclib.

Grupurile au fost stratificate după factori precum tratamentul anterior cu inhibitor CDK4/6, metastazele viscerale și regiunea geografică.

Criteriile principale au evaluat imlunestrant față de terapia standard la pacienții cu mutație ESR1 și în populația totală, în ceea ce privește supraviețuirea fără progresie (PFS) , precum și eficacitatea combinației imlunestrant-abemaciclib față de monoterapie.

Constatări

• La 38,7% dintre pacienți s-a identificat o mutație ESR1 , iar în acest grup imlunestrant a oferit un avantaj semnificativ PFS față de terapia standard: 5,5 luni față de 3,8 luni; HR=0,62; 95% CI=0,46–0,82; P<0,001. La pacienții cu mutație ESR1, imlunestrant a redus riscul de progresie sau deces cu 38%.
• În populația totală, PFS cu imlunestrant nu a diferit față de terapia standard: 5,6 față de 5,5 luni; HR=0,87; 95% CI=0,72–1,04; P=0,12.
• Tratamentul combinat cu imlunestrant-abemaciclib a îmbunătățit semnificativ PFS față de imlunestrant singur: 9,4 luni față de 5,5 luni; HR=0,57; 95% CI=0,44–0,73; P<0,001. Efectul a fost observat indiferent de statusul ESR1 și a oferit un beneficiu similar la cei cu mutații ale căii PI3K și la cei tratați anterior cu inhibitori CDK4/6.

• Evaluările independente ale investigatorilor și ale imagisticii centrale au fost concordante pentru toate criteriile. La pacienții cu boală măsurabilă, ratele răspunsului global au fost de 12% cu imlunestrant, 8% cu terapia standard și 27% cu imlunestrant-abemaciclin.
• Toate analizele de supraviețuire sunt încă imature și continuă. La pacienții cu mutație ESR1 s-au observat tendințe favorabile de îmbunătățire a supraviețuirii cu imlunestrant față de standard: HR=0,55; 95% CI=0,35–0,86; P<0,01. O tendință similară a fost observată și în populația totală: HR=0,69; 95% CI=0,50–0,96.
• Cu imlunestrant, reacții de grad scăzut precum oboseala, 23% față de 13%, diareea, 21% față de 12%, și greața, 17% față de 13%, au fost mai frecvente decât cu terapia standard. Combinația a produs mai frecvent diaree (86%), greață (49%) și neutropenie (48%). Reacțiile de grad ≥3 au fost raportate la 17% cu imlunestrant, 21% cu standard și 49% cu combinația. Ratele opririi medicamentului din cauza tratamentului au rămas mici: 4% pentru imlunestrant și 6% pentru imlunestrant-abemaciclib.

Concluzie

EMBER-3 a arătat că imlunestrant este o opțiune eficientă în cancerul mamar avansat ER+ HER2-. Oferă un avantaj semnificativ PFS la pacienții cu mutație ESR1, iar combinațiile au demonstrat un beneficiu mai larg în populația totală.

Constatările evidențiază potențialul terapiilor orale țintite de a crește eficacitatea și a îmbunătăți experiența pacientului în cancerul mamar avansat. Imlunestrant, singur sau în combinație, este o opțiune promițătoare la cei cu rezistență la tratamentul endocrin.