Eli Lilly-nin yeni nəsil SERD dərmanı imlunestrantla süd vəzi xərçənginin müalicəsində yeni dövr

Hormon reseptoru pozitiv (ER+), insan epidermal böyümə faktoru reseptoru 2 neqativ (HER2-) irəliləmiş süd vəzi xərçəngi üçün bu gün çoxsaylı müalicə seçimləri olsa da, hormonları basqılayan müalicələrə rezistentliyin yaranması mühüm müalicə çətinliyidir. İmlunestrant ağızdan qəbul edilə bilən və beyinə keçən yeni nəsil selektiv estrogen reseptoru parçalayıcısı (SERD) kimi bu sahədəki çətinlikləri həll etməyi hədəfləyir. 11 dekabr 2024-cü ildə NEJM jurnalında yayımlanan EMBER-3 sınağı imlunestrantın tək və ya abemasiklib ilə kombinasiyada istifadə edildiyi müalicə yanaşmalarının effektivliyini qiymətləndirməyi məqsəd qoyub.

SERD (selektiv estrogen reseptoru parçalayıcısı) estrogen reseptorlarını hədəfləyərək onların funksiyasını pozan və parçalanmasını təmin edən dərman sinfidir. Xüsusilə hormon reseptoru pozitiv süd vəzi xərçəngində rezistent şişlərin böyüməsinin qarşısını almağı hədəfləyir.

Ənənəvi müalicələrdə fulvestrant kimi SERD-lərin əzələdaxili (sağrı nahiyəsinə) yeridilmə çətinliyi və ESR1 mutasiyalarına qarşı məhdud effektivlik kimi mənfi cəhətləri var. ESR1 estrogen reseptorunu kodlaşdıran gendir. Metastatik hormon reseptoru pozitiv süd vəzi xərçəngində hormonal müalicələrlə əlaqədar tez-tez ESR1  genində  mutasiyalar  yaranır.  ESR1  mutasiyaları ən çox aromataza inhibitorları ilə müalicə zamanı irəliləmiş süd vəzi xərçənglərində görülür.

İmlunestrant yeni nəsil, ağızdan qəbul edilən selektiv estrogen reseptoru parçalayıcısı (SERD) kimi həm ESR1 mutasiyasına bağlı rezistentliyi aşmaq, həm də xəstənin müalicə təcrübəsini yaxşılaşdırmaq potensialına malikdir. Digər SERD-lərdən fərqli olaraq imlunestrant beyinə nüfuz edə (qan-beyin baryerini keçə) bilir və hətta mərkəzi sinir sistemi metastazları olan xəstələrdə də təsir göstərmək potensialı var. Ağızdan qəbul edilə bilməsi əzələdaxili tətbiqin yaratdığı narahatlığı aradan qaldırır, yüksək biomənimsənilmə və davamlı ER inhibisiyası (estrogen reseptorunun basqılanması) təmin edir. Bu xüsusiyyətlər imlunestrantı daha təsirli və xəstə üçün rahat müalicə seçiminə çevirir.

EMBER-3 sınağının təfərrüatları

EMBER-3 faza 3, açıq klinik sınaqdır və 195 müxtəlif mərkəzdə 874 xəstəni əhatə edib.

EMBER-3 sınağındakı xəstələr irəliləmiş süd vəzi xərçəngi üçün əvvəllər sistemli müalicə almış şəxslərdir. Onların hamısı əvvəllər aromataza inhibitoru ilə müalicə olunub və bir qismi həmin müalicə zamanı və ya sonra CDK4/6 inhibitoru da alıb. Lakin irəliləmiş süd vəzi xərçəngi üçün başqa sistemli müalicə almamış olmalı idilər. Bu, xəstələrin müalicəyə rezistentliyi yaranmış və ya xəstəliyi irəliləmiş populyasiyadan ibarət olduğunu göstərir.

Sınaqda xəstələr 1:1:1 nisbətində təsadüfi olaraq üç qrupa bölünüblər:

1. Yalnız ağızdan qəbul edilən imlunestrant müalicəsi,
2. Standart endokrin monoterapiya (ağızdan eksemestan və ya əzələdaxili fulvestrant), yaxud
3. İmlunestrant və abemasiklib kombinasiyası.

Qruplar əvvəlki CDK4/6 inhibitoru müalicəsi, visseral metastazın mövcudluğu və coğrafi bölgə kimi amillərə görə təbəqələndirilərək müqayisə edilib.

Sınağın əsas sonlanma nöqtələri ESR1 mutasiyası olan xəstələrdə və bütün xəstə qrupunda imlunestrantın standart müalicə ilə müqayisədə proqressiyasız sağqalımı (PFS) və imlunestrant-abemasiklib kombinasiyasının monoterapiya ilə müqayisədə effektivliyidir.

Tapıntılar

• Xəstələrin 38,7%-ində ESR1 mutasiyası aşkarlanıb və bu qrupda imlunestrant standart müalicə ilə müqayisədə əhəmiyyətli proqressiyasız sağqalım (PFS) üstünlüyü verib (5,5 ay və 3,8 ay; HR=0,62; 95% CI=0,46–0,82; P<0,001). ESR1 mutasiyası daşıyan xəstələrdə imlunestrant irəliləmə və ya ölüm riskini 38% azaldıb.
• Ümumi xəstə populyasiyasında isə imlunestrantın PFS müddəti standart müalicədən fərqlənməyib (5,6 ay və 5,5 ay; HR=0,87; 95% CI=0,72–1,04; P=0,12).
• Kombinasiya müalicəsi (imlunestrant-abemasiklib) yalnız imlunestrantla müqayisədə proqressiyasız sağqalım müddətində əhəmiyyətli yaxşılaşma təmin edib (9,4 ay və 5,5 ay; HR=0,57; 95% CI=0,44–0,73; P<0,001). Bu təsir ESR1 mutasiya statusundan asılı olmayaraq görülüb; PI3K yolu mutasiyası daşıyan və əvvəllər CDK4/6 inhibitorları ilə müalicə olunmuş xəstələrdə də oxşar fayda verib.

• Müstəqil tədqiqatçıların və mərkəzi görüntüləmə qiymətləndirmələrinin nəticələri bütün sonlanma nöqtələrində uyğun olub. Ölçülə bilən xəstəliyi olan bütün xəstələr arasında ümumi cavab göstəriciləri imlunestrantla 12%, standart müalicə ilə 8% və imlunestrant-abemasiklin ilə 27% qeydə alınıb.
• Bütün sağqalım analizləri hələ yetkinləşməyib və davam edir. ESR1 mutasiyası daşıyan xəstələrdə imlunestrantın standart müalicədən daha yaxşı sağqalım verməsi istiqamətində müsbət meyillər görülüb (HR=0,55; 95% CI=0,35–0,86; P<0,01). Ümumi xəstə populyasiyasında da oxşar meyil müşahidə edilib (HR=0,69; 95% CI=0,50–0,96).
• Yan təsir profilində imlunestrantla yorğunluq (23% və 13%), ishal (21% və 12%) və ürəkbulanma (17% və 13%) kimi aşağı dərəcəli yan təsirlər standart müalicədən daha çox görülüb. Kombinasiya müalicəsində ishal (86%), ürəkbulanma (49%) və neytropeniya (48%) kimi yan təsirlər daha yüksək nisbətdə olub. Lakin ≥3 dərəcəli yan təsir göstəriciləri imlunestrant üçün 17%, standart müalicə üçün 21%, kombinasiya müalicəsi üçün 49% bildirilib. Müalicə ilə əlaqədar dərmanı dayandırma göstəriciləri aşağı qalıb (imlunestrant üçün 4%, imlunestrant-abemaciclib üçün 6%).

Nəticə

EMBER-3 sınağı irəliləmiş ER+ HER2- süd vəzi xərçəngində imlunestrantın təsirli müalicə seçimi olduğunu göstərib. ESR1 mutasiyası olan xəstələrdə əhəmiyyətli proqressiyasız sağqalım üstünlüyü verib, kombinasiya yanaşmalarının isə ümumi xəstə populyasiyasında daha geniş fayda verdiyi sübut olunub.

Bu tapıntılar irəliləmiş süd vəzi xərçənginin müalicəsində hədəfə yönəlmiş ağızdan qəbul edilən müalicələrin effektivliyini və xəstənin müalicə təcrübəsini yaxşılaşdırmaq potensialını göstərir. İmlunestrant monoterapiya və ya kombinasiya kimi endokrin müalicəyə rezistentliyi yaranmış xəstələrə ümidverici seçim təqdim edir.