Elacestrant erhält die FDA-Zulassung bei Brustkrebs mit ESR1-Mutation

Bei hormonpositivem, HER2-negativem, ESR1-mutiertem fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit einer Progression nach mindestens einer Linie endokriner Therapie erhielt Elacestrant (Orserdu, Stemline Therapeutics) am 27. Januar 2023 die Zulassung der FDA, der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde, für postmenopausale Frauen und erwachsene Männer.

Elacestrant ist ein als Tablette einzunehmendes Medikament aus der Klasse der SERD, der selektiven Östrogenrezeptor-Degrader. Dies ist die erste FDA-Zulassung eines oralen SERD. Ein weiteres häufig eingesetztes Medikament dieser Klasse ist Fulvestrant (Faslodex), das intramuskulär in den Gesäßmuskel verabreicht wird.

Die FDA ließ außerdem den Test Guardant360 CDx zum Nachweis einer ESR1-Mutation bei Brustkrebspatienten zu. Damit wurde erstmals eine gegen ESR1 gerichtete Therapie von der FDA zugelassen.

Was ist eine ESR1-Mutation?

ESR1 ist ein Gen, das für den Östrogenrezeptor codiert. Bei metastasiertem hormonrezeptorpositivem Brustkrebs entstehen im Zusammenhang mit endokrinen Therapien häufig im ESR1-Gen Mutationen. ESR1-Mutationen treten am häufigsten bei Brustkrebs auf, der unter Aromatasehemmern fortgeschritten ist.

FDA-Zulassung auf Grundlage der EMERALD-Studie

Elacestrant wurde auf Grundlage einer Studie zugelassen, in der etwa die Hälfte der Teilnehmenden ESR1-Mutationen aufwies: Die Phase-3-Studie EMERALD umfasste 478 postmenopausale Frauen und Männer mit hormonpositivem, HER2-negativem fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs.

Der ESR1-Status wurde anhand zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) bestimmt. Berücksichtigt wurden ausschließlich ESR1-Missense-Mutationen, also Aminosäure-austauschende Mutationen, in der Ligandenbindungsdomäne.

Die Patienten hatten zuvor eine oder zwei endokrine Therapielinien erhalten, darunter einen CDK4/6-Hemmer. Außerdem durften sie zuvor eine Chemotherapielinie gegen die fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung erhalten haben.

Die Teilnehmenden wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert: Im experimentellen Arm erhielten 239 Teilnehmende einmal täglich 345 mg Elacestrant oral; im Kontrollarm erhielten 239 Teilnehmende eine vom Prüfarzt gewählte endokrine Therapie mit Fulvestrant oder einem Aromatasehemmer.

Ergebnisse

62% der Patienten hatten 1 endokrine Therapielinie erhalten. Alle waren zuvor mit einem CDK4/6-Hemmer behandelt worden; 24% hatten bereits Fulvestrant und 25% bereits eine Chemotherapie erhalten.

• ESR1-Mutationen lagen bei 228 Patienten (48%) vor. Bei ihnen betrug das mediane progressionsfreie Überleben unter Elacestrant 3,8 Monate gegenüber 1,9 Monaten unter Fulvestrant oder einem Aromatasehemmer (Hazard Ratio 0,55; P = 0,0005).

Bei Patienten ohne diese Mutation beobachteten die Forscher zwischen den Behandlungsarmen keinen statistisch signifikanten Unterschied im progressionsfreien Überleben.

Die Blutfette müssen überwacht werden

Zu den häufigsten, bei mindestens 10% der mit Elacestrant behandelten Patienten aufgetretenen Nebenwirkungen zählten Schmerzen des Bewegungsapparats, Übelkeit, erhöhtes Cholesterin, erhöhte AST, erhöhte Triglyzeride, Müdigkeit, vermindertes Hämoglobin, Erbrechen, erhöhte ALT, vermindertes Natrium, erhöhtes Kreatinin, Appetitminderung, Durchfall, Kopfschmerzen, Verstopfung, Bauchschmerzen, Hitzewallungen und Dyspepsie (Magenbeschwerden).

Die Arzneimittelinformation warnt davor, dass Elacestrant erhöhte Blutfettwerte verursachen kann, die als „Hypercholesterinämie und Hypertriglyzeridämie“ bezeichnet werden. Das Lipidprofil im Blut sollte vor Behandlungsbeginn und anschließend regelmäßig kontrolliert werden.

Die empfohlene Dosis von Elacestrant ist eine Tablette mit 345 mg, die einmal täglich mit Nahrung oral eingenommen wird, bis die Erkrankung fortschreitet oder nicht akzeptable Nebenwirkungen auftreten.

Wie wirkt Elacestrant?

Elacestrant ist ein hormonhemmender Wirkstoff aus der Klasse der SERD (Selective Estrogen Receptor Degrader). Es bindet an Östrogenrezeptoren und zielt auf deren Abbau ab. Dadurch werden die von diesen Rezeptoren gesteuerten Zellprozesse vermindert, um Wachstum und Entwicklung der Krebszellen zu hemmen.

Gegenüber Fulvestrant bietet Elacestrant die Vorteile der oralen Einnahme und einer stärkeren Hemmung des Östrogenrezeptors. Außerdem kann es die Blut-Hirn-Schranke leichter überwinden, was darauf hindeutet, dass es für Brustkrebspatienten mit Hirnmetastasen eine geeignete Behandlungsoption sein könnte.