Was ist ein adrenokortikales Karzinom (Nebennierenkrebs) und wie wird es behandelt?

Die Nebennieren sind endokrine, also hormonbildende Drüsen oberhalb der Nieren. Sie produzieren wichtige Hormone wie Cortisol, Aldosteron und Sexualhormone. Adrenokortikale Karzinome sind seltene Krebsarten, die aus Zellen dieser Drüsen entstehen.

Einseitige Tumoren oder Raumforderungen der Nebenniere sind häufig. Sie werden als funktionell, also hormonproduzierend, oder hormonell inaktiv sowie als gutartig oder bösartig eingeteilt.

• Die meisten adrenokortikalen Tumoren sind gutartige, nichtfunktionelle Adenome, die zufällig bei bildgebenden Untersuchungen des Bauchs entdeckt werden.
• Diese gutartigen Adenome können durch Hormonausschüttung ein Cushing-Syndrom, primären Hyperaldosteronismus oder wesentlich seltener eine Virilisierung, also verstärkte Behaarung, verursachen.
• Adrenokortikale Karzinome sind seltene, häufig aggressive Tumoren. Sie können hormonell aktiv sein und ein Cushing-Syndrom und/oder eine Virilisierung auslösen oder ohne Beschwerden zufällig bei einer Bauchbildgebung auffallen.
• Phäochromozytome sind katecholaminproduzierende Tumoren aus den chromaffinen Zellen des Nebennierenmarks im Zentrum der Drüse. Sie können gutartig oder bösartig, also krebsartig, sein.

Hinweis: Virilisierung bedeutet, dass bei Frauen durch erhöhte Spiegel männlicher Hormone, der Androgene, körperliche Merkmale entstehen, die normalerweise männlich sind.

Was ist ein adrenokortikales Karzinom (Nebennierenrindenkarzinom)?

Das adrenokortikale Karzinom (ACC) ist eine seltene, biologisch aggressive Krebsart, die in der Rinde der Nebennieren beginnt. Sie kann die Produktion von Cortisol beeinflussen, einem Hormon der Nebenniere. ACC wird oft zufällig bei bildgebenden Untersuchungen aus anderem Anlass entdeckt. In Pathologiebefunden kann es auch als Nebennierenrindenkrebs bezeichnet werden.

Jährlich wird bei ungefähr einem bis zwei Menschen pro Million ein adrenokortikales Karzinom (ACC) diagnostiziert. Bei Kindern im Süden Brasiliens, wo bestimmte Umwelt- und genetische Risikofaktoren identifiziert wurden, ist es etwa 10-mal häufiger.

ACC kann in jedem Alter auftreten, zeigt aber Häufigkeitsgipfel vor dem fünften Lebensjahr sowie im vierten bis fünften Lebensjahrzehnt, also in den 40er- und 50er-Jahren. Insgesamt schreitet die Erkrankung bei Erwachsenen schneller fort als bei Kindern.

Frauen entwickeln ACC häufiger als Männer, etwa 1,5 bis 2,5 Mal so oft.

Ursachen

Die meisten adrenokortikalen Karzinome treten spontan auf. Einige sind jedoch Teil erblicher Krebssyndrome wie Li-Fraumeni-Syndrom, Beckwith-Wiedemann-Syndrom und multipler endokriner Neoplasie Typ 1 (MEN1). Das Li-Fraumeni-Syndrom wird autosomal-dominant vererbt und ist mit Mutationen des Tumorsuppressorgens TP53 auf dem Chromosomenabschnitt 17p verbunden. Das Beckwith-Wiedemann-Syndrom hängt mit Veränderungen auf 11p15 zusammen. MEN1 ist mit inaktivierenden Mutationen des MEN1-Gens auf 11q verbunden.

Die molekularen Mechanismen sporadischer, also nicht erblicher adrenokortikaler Karzinome sind weniger gut beschrieben als bei den genannten genetischen Syndromen. Es wurde jedoch ein ähnliches mehrstufiges Modell der Tumorprogression vorgeschlagen wie das für Kolorektalkrebs beschriebene.

TP53 gehört zu den am häufigsten mutierten Genen menschlicher Krebsarten. Bei sporadischen adrenokortikalen Karzinomen findet sich häufig ein Verlust der Heterozygotie am Genort 17p13, was für eine Rolle des Tumorsuppressorgens TP53 spricht. Allerdings geht nur etwa ein Drittel der Heterozygotieverluste an 17p13 mit einer TP53-Mutation einher. Deshalb wird dort ein weiteres, noch nicht identifiziertes Suppressorgen vermutet.

Bei manchen adrenokortikalen Karzinomen könnten auch die vom Beckwith-Wiedemann-Syndrom bekannten Veränderungen auf 11p15 eine Rolle spielen. Beobachtet wurden außerdem aktivierende Mutationen von CTNNB1 sowie Mutationen weiterer Gene wie ZNRF3, PRKAR1A, RPL22, TERF2, CCNE1 und NF1.

Symptome

Ungefähr 60% der Patienten mit adrenokortikalem Karzinom (ACC) zeigen ein Hormonüberschusssyndrom. Erwachsene mit hormonproduzierendem ACC haben meist ein isoliertes Cushing-Syndrom (45%) oder ein gemischtes Cushing- und Virilisierungssyndrom durch übermäßige Bildung von Glucocorticoiden und Androgenen (25%). Bei operativ oder chemotherapeutisch behandelten Patienten mit Cushing-Syndrom steigt das Risiko für Infektionen sowie Stoffwechsel- oder Gefäßkomplikationen.

Klinische Zeichen eines Glucocorticoidüberschusses wie Gewichtszunahme, Schwäche und Schlaflosigkeit entwickeln sich häufig sehr rasch, innerhalb von 3-6 Monaten. Bei gleichzeitiger Androgenüberproduktion können die typischen katabolen Folgen wie Muskel- und Hautatrophie fehlen.

Viele ACC-Beschwerden entstehen durch den wachsenden Tumor, etwa Bauch- oder Flankenschmerzen. Andere Fälle werden als Nebennierenraumforderung zufällig bei einer aus anderem Anlass durchgeführten Bildgebung entdeckt.

Diagnose

Bei mehr als 50% wird ACC zufällig bei bildgebenden Untersuchungen aus anderen Gründen entdeckt.

Zur ACC-Diagnostik wird eine hormonelle Abklärung empfohlen.

Sie kann folgende Untersuchungen umfassen:

1. Serumcortisol: Hohe Werte können auf ein Cushing-Syndrom hinweisen. Auch manche ACC produzieren Cortisol.
2. Aldosteron und Renin im Serum: Hohe Aldosteron- und niedrige Reninwerte können auf das Conn-Syndrom hinweisen. Manche ACC produzieren Aldosteron.
3. Serumandrogene: Bei Zeichen einer Virilisierung werden die Androgenspiegel bestimmt. Auch manche ACC produzieren Androgene.
4. Östrogen und Progesteron im Serum: Manche ACC können auch Östrogen und Progesteron produzieren.

Manche ACC produzieren keine Hormone. Dann können die Hormonuntersuchungen normal ausfallen, und die Diagnose wird durch eine Tumorbiopsie und histopathologische Untersuchung bestätigt.

Bildgebende Verfahren, insbesondere PET-CT, können zur Stadienbestimmung eingesetzt werden.

Eine ACC-Biopsie kann je nach Lage und Größe des Tumors sowie Zustand des Patienten unterschiedlich erfolgen. Möglich sind Feinnadelaspirationsbiopsie, Stanzbiopsie sowie offene oder geschlossene chirurgische Biopsie. Die Feinnadelaspiration ist das am häufigsten verwendete Verfahren zur ACC-Diagnose und besonders bei kleinen Tumoren hilfreich. Bei großen Tumoren oder wenn der gesamte Tumor entfernt werden muss, kann eine offene chirurgische Biopsie beziehungsweise Resektion bevorzugt werden.

Die histopathologische Untersuchung ermöglicht die diagnostische Beurteilung der Biopsie. Beim ACC weisen bestimmte Merkmale auf Bösartigkeit hin, darunter hoher Mitoseindex, Kernatypien, Nekrose und arterielle Invasion. Auch hormonproduzierende Zellen sind diagnostisch wichtig; sie lassen sich immunhistochemisch erkennen.

Die histopathologische Einteilung richtet sich nach Tumorstruktur und Malignitätsgrad. Das häufigste Verfahren heißt Weiss-Score und beruht auf den Gewebemerkmalen. Der Weiss-Score dient dazu, sowohl den Malignitätsgrad als auch die Prognose des ACC einzuschätzen.

Die ACC-Biopsie ist somit für eine korrekte Diagnose und Einteilung wichtig. Verfahren und histopathologische Untersuchung richten sich nach Größe, Lage und Malignitätsgrad. Aus der Gewebeuntersuchung lassen sich Bösartigkeit und Prognose beurteilen.

Stadieneinteilung

Für adrenokortikalen Krebs gibt es verschiedene Stadieneinteilungen.

Bei Erwachsenen wird das von AJCC (American Joint Committee on Cancer) und UICC (Union for International Cancer Control) überarbeitete, für 2018 vorgesehene TNM-System in seiner 8. Auflage verwendet. Die Definitionen entsprechen den ursprünglich 2004 von UICC und Weltgesundheitsorganisation vorgeschlagenen. Gegenüber der AJCC/UICC-Klassifikation von 2004 beschränkt die achte TNM-Auflage Stadium IV auf Fernmetastasen. Lokale Invasion oder Befall benachbarter Organe (T3 oder T4) ohne Fernmetastasen werden Stadium III zugeordnet. Dies entspricht den ursprünglich von der ENSAT-Gruppe vorgeschlagenen Änderungen.

ENSAT ist Teil des europäischen Netzwerks für adrenokortikale Karzinome und ein System zur Bestimmung der Krankheitsausbreitung.

ENSAT ist eine Variante des TNM-Systems mit Tumorgröße (T), Lymphknotenbefall (N) und Fernmetastasen (M). Zusammengefasst lautet die Einteilung:

• T1: Tumor kleiner als 5 cm
• T2: Tumor größer als 5 cm
• T3: Invasion benachbarter Organe oder ohne Invasion Kontakt des Tumors zu großen Gefäßen
• T4: Invasion entfernter Organe oder Gewebe
• N0: Kein Lymphknotenbefall
• N1: Lymphknotenbefall vorhanden
• M0: Keine Fernmetastasen
• M1: Fernmetastasen vorhanden

ENSAT wird mit dem TNM-System zur Stadienbestimmung kombiniert. Beispielsweise wird T2N0M0 als Stadium II eingestuft, wenn nur die Tumorgröße über 5 cm liegt, aber weder Lymphknoten- noch Fernmetastasen vorhanden sind.

Das System kann Ärzten helfen, den Verlauf einzuschätzen und Behandlungsoptionen festzulegen.

Bei 416 aus Deutschland berichteten erwachsenen ACC-Fällen betrugen nach ENSAT die krankheitsspezifischen 5-Jahres-Überlebensraten wie folgt:

• Stadium I: Auf die Nebenniere begrenzt, ohne lokale Invasion oder Fernmetastasen; größter Tumordurchmesser ≤5 cm (T1N0M0): 82%
• Stadium II: Wie Stadium I, jedoch mit Tumorgröße >5 cm ohne weitere Risikofaktoren (T2N0M0): 61%
• Stadium III: Beliebige Tumorgröße mit mindestens einem der folgenden Faktoren: Infiltration umgebenden Gewebes (T3), Tumorthrombus in Hohlvene oder Nierenvenen und Tumorinvasion (T4), positive Lymphknoten (N1), aber keine Fernmetastasen: 50%
• Stadium IV: Fernmetastasen: 13%

Bei Kindern unterscheiden sich die Systeme etwas. Sie gruppieren nach drei Faktoren: vollständig entfernte kleine Tumoren bis 200 g, vollständig entfernte große Tumoren über 200 g sowie verbliebene oder fernmetastasierte Erkrankung.

Behandlung

Die Behandlung besteht in der vollständigen operativen Entfernung. Bei potenziell operablem Stadium I-III wird die komplette Resektion als Erstbehandlung empfohlen. Vor der Operation brauchen alle Patienten eine vollständige hormonelle Abklärung der sekretorischen Aktivität. Besonders wichtig ist das bei cortisolproduzierenden Tumoren. Selbst bei leichtem Hypercortisolismus kann eine Unterdrückung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) bestehen; Glucocorticoide schützen vor einer Nebenniereninsuffizienz nach der Operation. Der Eingriff sollte von spezialisierten Chirurgen in einem Referenzzentrum erfolgen.

Bei operablen Tumoren muss ein spezialisiertes Team die vollständige Entfernung sicherstellen und eine Tumoraussaat während des Eingriffs vermeiden. Vorher ist die hormonelle Aktivität des gesamten Tumors zu beurteilen. Da sich ACC vor allem über den Lymphabfluss verbreitet, sollten verdächtige Lymphknoten entfernt werden.

Behandlung nach der Operation

Vorgehen bei der adjuvanten, also vorbeugenden systemischen Therapie nach der Operation – Obwohl bei den meisten Patienten mit Stadium I bis III eine Resektion technisch möglich ist, heilt sie viele nicht vollständig, vermutlich wegen bereits bei Erstvorstellung vorhandener verborgener Mikrometastasen. Bei allen vollständig resezierten ACC richtet sich das adjuvante Vorgehen nach dem Rückfallrisiko:

• Niedriges Rückfallrisiko – Für die meisten Patienten mit niedrigem Risiko nach vollständiger Resektion, also Stadium I bis III mit mikroskopisch vollständiger [R0] Resektion und Ki-67 ≤10 Prozent, empfehlen wir Beobachtung anstelle von zusätzlichem adjuvantem Mitotan. Eine randomisierte Studie zeigte in dieser Gruppe keine statistisch signifikante Verbesserung des rückfallfreien oder des Gesamtüberlebens durch adjuvantes Mitotan. Empfohlen wird es bei Patienten, die zwar die Niedrigrisikokriterien erfüllen, aber weitere Merkmale eines möglichen Rückfallrisikos haben. Beispiele sind niedriggradiges Stadium III oder große (>20 cm) Tumoren im Stadium II mit grenzwertiger Mitoserate oder grenzwertigem Ki-67-Wert.
• Hohes Rückfallrisiko – Bei hohem Rückfallrisiko nach vollständiger Resektion wird adjuvantes Mitotan allein, ohne Chemotherapie, statt Beobachtung empfohlen. Hinweise auf hohes Risiko sind eine hochgradige Erkrankung mit Ki-67 >10 und <20 Prozent oder mehr als 20 Mitosen pro 50 großen Gesichtsfeldern, unvollständige Resektion, Tumoraussaat oder Tumorruptur während der Operation sowie große niedriggradige Tumoren mit Gefäß- oder Kapselinvasion.
• Sehr hohes Rückfallrisiko – Bei ausgewählten Patienten mit sehr hohem Risiko eines frühen Rückfalls, etwa sehr hoher Ki-67-Färbung (≥20 Prozent) und ausgedehnter Gefäßinvasion beziehungsweise Hohlvenenthrombus, wird gewöhnlich eine zusätzliche cisplatinbasierte Chemotherapie empfohlen.

Indikationen für adjuvante Bestrahlung – Eine ergänzende adjuvante Strahlentherapie (RT) wird bei unvollständig reseziertem ACC, anderem hochriskantem Stadium III, Tumoraussaat während der Resektion und hochgradigem ACC mit >20 Mitosen pro 50 HPF empfohlen.

Was ist Mitotan und wie wirkt es?

Mitotan wird beim adrenokortikalen Karzinom (ACC) eingesetzt und gehört zu den wirksamsten Möglichkeiten. Es hemmt das Tumorwachstum und senkt die von Krebszellen produzierten Hormonspiegel.

ACC-Tumoren bilden häufig Hormone wie Cortisol und können dadurch Beschwerden verursachen. Mitotan unterdrückt die Cortisolproduktion und lindert die damit verbundenen Symptome. Es kann das Wachstum des Tumors verlangsamen oder stoppen und so ein Fortschreiten verhindern.

Mitotan wird häufig während der Behandlung verwendet. Zunächst wird die Dosis nach Schwere der Erkrankung und Tumorgröße festgelegt. In der Anfangsphase werden höhere Dosen gegeben und später reduziert. Regelmäßige Kontrollen sind erforderlich. Wegen möglicher Nebenwirkungen muss es vorsichtig eingesetzt werden. Dazu gehören Schläfrigkeit, Depressionen, erhöhte Leberenzyme und eine verminderte Schilddrüsenfunktion.

Wie lange sollte adjuvantes Mitotan gegeben werden? Die optimale Dauer ist nicht festgelegt. Sie hängt vom Rückfallrisiko, der Verträglichkeit und davon ab, wie lange der therapeutische Zielspiegel höchstens erreicht wird. Bei den meisten resezierten ACC mit niedrigem Risiko wird Beobachtung bevorzugt. Besteht eine adjuvante Indikation, werden mindestens zwei Jahre Mitotan angestrebt.

• Resezierte Hochrisiko-ACC werden mit einer adjuvanten Behandlung über drei bis fünf Jahre behandelt.

Zielspiegel von Mitotan – Die adjuvante Dosis kann sich zwischen Patienten unterscheiden. Gewöhnlich beträgt die empfohlene Anfangsdosis 2-4 Gramm täglich. Wenn möglich, sollten die Blutspiegel während der Behandlung kontrolliert werden, um therapeutische Werte zu erreichen und Toxizität zu vermeiden. Die Mitotanspiegel sollen zwischen 14 und 20 mcg/mL liegen.

Glucocorticoidersatz bei Nebenniereninsuffizienz – Nach Resektion eines cortisolproduzierenden ACC ist ein Glucocorticoidersatz nötig. Bei Beginn von adjuvantem Mitotan sollte er auch bei nicht cortisolproduzierenden Tumoren eingeleitet werden, da die adrenolytische Wirkung bei den meisten Patienten eine Nebenniereninsuffizienz verursacht. Dafür wird Hydrocortison statt Dexamethason eingesetzt. Mitotan induziert das P450-System und beschleunigt schrittweise den Cortisolabbau, sodass überphysiologische Dosen erforderlich werden.

Behandlung eines Aldosteronmangels – Mitotan kann schließlich auch einen Aldosteronmangel verursachen. Wir empfehlen Blutdruckkontrollen bei jedem Besuch, Serumkalium alle drei Monate und Plasmarenin alle sechs Monate. Bei klinischen und biochemischen Zeichen eines Mangels wird Fludrocortison mit 0,1 bis 0,3 mg täglich hinzugefügt und zur Normalisierung der Parameter angepasst.

Überwachung nach der Behandlung

Bildgebung – Die Nachsorge umfasst zwei Jahre lang alle drei Monate eine Computertomografie (CT) von Brustkorb und Bauch, danach fünf Jahre lang halbjährlich. Der Nutzen einer Fluordesoxyglucose-(FDG)-Positronenemissionstomografie (PET) in der Nachsorge ist umstritten; das Vorgehen variiert.

Biochemische Kontrollen – Manche Gruppen kontrollieren bei vollständig resezierten, steroidproduzierenden ACC über zwei Jahre alle drei Monate Steroidtumormarker wie Cortisol, morgens vor der Hydrocortisondosis gemessen, Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS) und Androstendion. Je nach ursprünglichem Steroidprofil können auch Testosteron, Östradiol oder Mineralocorticoide verfolgt werden. Andere Gruppen untersuchen einen Hormonüberschuss nicht routinemäßig, solange keine Hinweise auf ein Rezidiv bestehen.

Behandlung des fortgeschrittenen ACC

Nicht resezierbare, rezidivierte oder fortgeschrittene Erkrankung – Bei isoliertem, lokal rezidiviertem und operativ entfernbarem ACC werden vollständige Resektion und anschließend Mitotan empfohlen. Bei seltenen Patienten mit begrenzten, potenziell entfernbaren Leber- oder Lungenmetastasen sowie ausgewählten Patienten mit unkontrollierbaren Beschwerden und Hormonüberschuss kann eine Operation ebenfalls erwogen werden.

• Für die meisten Patienten mit nicht resezierbarer Erkrankung wird Mitotan plus Chemotherapie gegenüber Mitotan allein oder alleiniger Chemotherapie empfohlen. Bei niedriggradiger, langsam fortschreitender Erkrankung mit begrenzter Tumorlast kann Mitotan allein dennoch eine vernünftige Option sein.
• Für die Kombination wird Mitotan zusammen mit Etoposid, Doxorubicin und Cisplatin (EDP) empfohlen.
• Indikationen für Radiofrequenzablation – Eine perkutane Radiofrequenzablation (RFA) kann einen nicht resezierbaren Primärtumor kurzfristig lokal kontrollieren, insbesondere bei einem Durchmesser <5 cm.
• Medikamentöse Behandlung des Hormonüberschusses – Bei Hypercortisolismus ohne Mitotan oder bei unzureichender Kontrolle durch Mitotan wird gegebenenfalls die Kombination von Ketoconazol und Mitotan zur Kontrolle empfohlen. Auch die angemessene Einstellung von Glucose, Kalium und Blutdruck sowie die Beherrschung von Infektionen sind wichtig.
• Indikationen für palliative RT – Zur Linderung von Beschwerden durch lokal fortgeschrittene oder fernmetastasierte Erkrankung, etwa Knochenmetastasen, wird palliative RT empfohlen.

Neue Ansätze in der Erforschung fortgeschrittener ACC

Für fortgeschrittenes ACC werden mehrere neue, häufig molekular zielgerichtete Ansätze untersucht. Sie wurden ausschließlich in klinischen Studien bewertet, meist nach Fortschreiten unter Standardbehandlungen wie Mitotan oder EDP-Mitotan.

Immuntherapie – Der Ligand des programmierten Zelltods (PD-L1) wird in manchen adrenokortikalen Karzinomen (ACC) und zugehörigen tumorinfiltrierenden Lymphozyten exprimiert. Daher besteht Interesse an der Wirksamkeit von Checkpoint-Inhibitoren. Außer bei hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) oder hoher Tumormutationslast (TMB-H) müssen Immuntherapien beim ACC weiter untersucht werden.

Pembrolizumab zeigte in Phase-II-Studien bei Erwachsenen und Kindern ein gutes Sicherheitsprofil und Ansprechraten zwischen 14 und 50 Prozent:

• In einer offenen einarmigen Phase-II-Studie wurden 39 Erwachsene mit fortgeschrittenem ACC mit Pembrolizumab behandelt. Die meisten hatten zuvor Mitotan oder platinbasierte Chemotherapie erhalten. Nach einer medianen Nachbeobachtung von etwa 18 Monaten lag die objektive Ansprechrate bei 23 Prozent, entsprechend 9 Patienten. Das mediane progressionsfreie und das Gesamtüberleben betrugen 2 beziehungsweise 24 Monate. Auch zwei der sechs Patienten mit MSI-H/MMR-D-Tumoren, also hoher Mikrosatelliteninstabilität beziehungsweise defizienter Mismatch-Reparatur, sprachen an. Toxizitäten vom Grad ≥3 waren mit 13 Prozent selten.
• Eine weitere offene einarmige Phase-II-Studie zeigte Ähnliches. Dort wurden 16 Erwachsene mit therapieresistentem ACC, etwa die Hälfte mit cortisolproduzierenden Tumoren, mit Pembrolizumab als Hemmer des programmierten Zelltods 1 (PD-1) behandelt. Nach ungefähr sieben Monaten hatten zwei Patienten ein objektives Ansprechen (14 Prozent) und sieben eine stabile Erkrankung (50 Prozent). Toxizitäten vom Grad ≥3 waren mit 13 Prozent selten. Nur ein Patient brach die Behandlung wegen Lungentoxizität ab.
• Eine offene Phase-I-II-Studie mit Pembrolizumab bei 154 Kindern mit verschiedenen rezidivierten soliden Tumoren (KEYNOTE-051) erreichte bei zwei der vier Patienten mit adrenokortikalem Karzinom ein partielles Ansprechen.

Weitere Ansätze

IGF1R-Inhibitoren – Etwa 80 Prozent der ACC exprimieren den insulinähnlichen Wachstumsfaktor (IGF) Typ 2 (IGF-2) übermäßig. Seine Signalübertragung erfolgt überwiegend über den IGF-1-Rezeptor (IGF1R).

Präklinische und frühe klinische Studien mit monoklonalen Antikörpern oder kleinen Molekülen gegen IFG1R waren zunächst vielversprechend. Eine spätere Phase-I-II-Studie mit dem Anti-IGF1R-Antikörper Cixutumumab zeigte jedoch nur begrenzte Gesamtwirksamkeit. Auch eine placebokontrollierte Phase-III-Studie mit Linsitinib, einem oralen kleinen Molekül gegen IGF1R und den Insulinrezeptor, verbesserte bei fortgeschrittenem ACC weder das krankheitsfreie noch das Gesamtüberleben. In Untergruppen wurden dennoch partielle Antworten und Stabilisierung beobachtet, sowohl allein als auch in Kombination, etwa mit Temsirolimus.

IGF1R-Inhibitoren bleiben bei fortgeschrittenem ACC denkbar. Weitere Studien könnten molekulare Marker finden, die einen Nutzen vorhersagen.

VEGF-Inhibitoren – Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF) ist im ACC-Gewebe hochreguliert. Einige Untersuchungen fanden deutlich höhere zirkulierende VEGF-Spiegel als bei Nebennierenadenomen.

Fallberichte deuteten auf Aktivität der antiangiogenen Wirkstoffe Thalidomid, Sorafenib und Sunitinib hin. Spätere Phase-II-Studien mit VEGF-Inhibitoren zeigten jedoch nur begrenzte Wirksamkeit, sowohl allein, etwa mit Axitinib oder Sunitinib, als auch mit Chemotherapie, beispielsweise Bevacizumab plus Capecitabin oder Sorafenib plus wöchentlichem Paclitaxel.

EGFR-Inhibitoren – Dass mehr als 80 Prozent der ACC den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) exprimieren, begründet Untersuchungen zielgerichteter Wirkstoffe. Leider zeigte eine Studie mit Erlotinib, einem kleinen molekularen EGFR-Hemmer, plus Gemcitabin als Rettungstherapie nur wenig Nutzen. Sie umfasste 10 auswertbare Patienten mit fortgeschrittenem ACC nach Versagen mindestens zweier anderer systemischer Chemotherapieschemata. Nur ein Patient hatte ein geringes Ansprechen, während acht eine Progression erlebten.

Radionuklidtherapie – ACC lässt sich auch mit therapeutischen Radionukliden angreifen. Beispiele sind Jod-131-Metomidat und gegen die 11-beta-Hydroxylase gerichtete Stoffe wie (R)-1-[1-(4-[131-I]iodophenyl)ethyl]-1H-imidazol-5-carbonsäureazetidinyl ([Jod-131]-IMAZA).

Wie verläuft die Erkrankung?

Adrenokortikale Karzinome (ACC) verlaufen im Allgemeinen aggressiv, und die 5-Jahres-Überlebensraten sind niedrig. Bei früher Erkrankung liegt das Fünfjahresüberleben etwa zwischen 45% und 60%, bei fortgeschrittener Erkrankung zwischen 10% und 25%. Es gibt jedoch Berichte über ein in den vergangenen Jahren verbessertes Gesamtüberleben.

• Unter 139 Erwachsenen, die über einen Zeitraum von 20 Jahren am MD Anderson Cancer Center wegen ACC behandelt wurden, lag das Fünfjahresüberleben bei 60%, obwohl 34% bei Diagnosestellung Fernmetastasen hatten.
• In einer weiteren Serie von 113 am Memorial Sloan-Kettering Cancer Center behandelten Patienten erreichten die vollständig resezierten primären, also nicht rezidivierten Fälle mit 68 Patienten ein Fünfjahresüberleben von 55% und ein medianes Überleben von 74 Monaten.

ACC sind somit seltene, häufig aggressive Tumoren. Sie können hormonell aktiv sein und ein Cushing-Syndrom und/oder eine Virilisierung auslösen oder inaktiv als Raumforderung im Bauch beziehungsweise Zufallsbefund auftreten. Die meisten Nebennierenadenome sind kleiner als 4 cm, während die meisten ACC bei Entdeckung über 4 cm groß sind. Der hohe Lipidgehalt kortikaler Adenome hilft, diese gutartigen Tumoren in der Computertomografie (CT) von Karzinomen zu unterscheiden. Bei Diagnosestellung haben etwa 50 Prozent der Erwachsenen mit ACC eine relativ fortgeschrittene Erkrankung.