کارسینوم قشر فوق‌کلیه چیست و چگونه درمان می‌شود؟

غدد فوق‌کلیه غدد درون‌ریز یا هورمونی بالای کلیه‌ها هستند و هورمون‌های مهمی مانند کورتیزول، آلدوسترون و هورمون‌های جنسی تولید می‌کنند. کارسینوم‌های قشر فوق‌کلیه سرطان‌های نادری‌اند که از سلول‌های این غدد منشأ می‌گیرند.

تومورها یا توده‌های یک‌طرفه غده فوق‌کلیه شایع‌اند. آن‌ها به گروه‌های مختلف، از جمله عملکردی یا ترشح‌کننده هورمون، خاموش، خوش‌خیم یا بدخیم تقسیم می‌شوند.

• بیشتر تومورهای قشر فوق‌کلیه آدنوم‌های خوش‌خیم و غیرفعالی‌اند که در تصویربرداری شکم به‌طور اتفاقی کشف می‌شوند.
• این آدنوم‌های خوش‌خیم ممکن است با ترشح هورمون باعث سندرم کوشینگ، آلدوسترونیسم اولیه یا، بسیار نادرتر، مردانه‌شدن یا پرمویی شوند.
• کارسینوم‌های قشر فوق‌کلیه، یعنی سرطان‌های غده فوق‌کلیه، تومورهایی نادر و اغلب تهاجمی‌اند که ممکن است عملکردی باشند و سندرم کوشینگ و/یا مردانه‌شدن ایجاد کنند، یا بدون علامت باشند و در تصویربرداری شکم اتفاقی تشخیص داده شوند.
• فئوکروموسیتوم‌ها تومورهای ترشح‌کننده کاتکول‌آمین‌اند که از سلول‌های کرومافین مدولا در مرکز غده فوق‌کلیه منشأ می‌گیرند. آن‌ها می‌توانند خوش‌خیم یا بدخیم و سرطانی باشند.

نکته: مردانه‌شدن به پیدایش ویژگی‌های جسمی مردانه‌ای در زنان گفته می‌شود که معمولاً ندارند و بر اثر افزایش آندروژن‌ها، یعنی هورمون‌های مردانه، ایجاد می‌شود.

کارسینوم آدرنوکورتیکال یا قشر فوق‌کلیه چیست؟

کارسینوم قشر فوق‌کلیه (AKK) سرطانی نادر با زیست‌شناسی تهاجمی است که از قشر غده فوق‌کلیه آغاز می‌شود. این سرطان می‌تواند تولید کورتیزول، یکی از هورمون‌های ترشح‌شده از فوق‌کلیه، را تحت تأثیر قرار دهد. AKK معمولاً اتفاقی و در تصویربرداری به دلیلی دیگر کشف می‌شود. در گزارش آسیب‌شناسی ممکن است با نام سرطان قشر آدرنال نیز توصیف شود.

سالانه حدود یک تا دو نفر در هر میلیون نفر، تشخیص کارسینوم قشر فوق‌کلیه (AKK) می‌گیرند. با این حال، در کودکان جنوب برزیل که برخی عوامل خطر محیطی و ژنتیکی در آنان شناسایی شده است، فراوانی حدود 10 برابر بیشتر است.

گرچه AKK در هر سنی ممکن است ایجاد شود، توزیع سنی آن پیش از پنج سالگی و در دهه چهارم تا پنجم زندگی، یعنی دهه‌های 40 و 50 سالگی، به اوج می‌رسد. به‌طور کلی، سرعت پیشرفت بیماری در بزرگسالان بیشتر از کودکان است.

زنان بیشتر از مردان به AKK مبتلا می‌شوند؛ 1,5 تا 2,5 برابر بیشتر.

علل

گرچه بیشتر کارسینوم‌های قشر فوق‌کلیه خودبه‌خود رخ می‌دهند، برخی بخشی از سندرم‌های ارثی سرطان‌اند. از جمله سندرم لی-فرومنی، سندرم بک‌ویت-ویدمن و نئوپلازی متعدد درون‌ریز نوع 1 (MEN1). سندرم لی-فرومنی بیماری اتوزومال غالب است و با جهش ژن سرکوبگر تومور TP53 در کروموزوم 17p ارتباط دارد. سندرم بک‌ویت-ویدمن با ناهنجاری‌های 11p15 مرتبط است. MEN1 نیز با جهش‌های غیرفعال‌کننده ژن MEN1 در کروموزوم 11q ارتباط دارد.

سازوکارهای مولکولی کارسینوم پراکنده یا غیرارثی قشر فوق‌کلیه، برخلاف بسیاری از سندرم‌های ژنتیکی بالا، به‌خوبی مشخص نشده‌اند. با این حال، مدل چندمرحله‌ای پیشرفت تومور که برای سرطان کولورکتال توصیف شده، الگویی مشابه برای کارسینوم قشر فوق‌کلیه نیز پیشنهاد کرده است.

TP53 یکی از ژن‌هایی است که بیش از همه در سرطان‌های انسان جهش می‌یابد. مشاهده مکرر ازدست‌رفتن هتروزیگوسیتی در جایگاه 17p13 در کارسینوم پراکنده قشر فوق‌کلیه، نقش ژن سرکوبگر تومور TP53 را مطرح می‌کند. با این حال، فقط حدود یک‌سوم موارد ازدست‌رفتن هتروزیگوسیتی در 17p13 با جهش TP53 همراه‌اند. این امر وجود ژن سرکوبگر دیگری را در این جایگاه مطرح می‌کند که هنوز شناسایی نشده است.

در برخی کارسینوم‌های قشر فوق‌کلیه، ناهنجاری‌های 11p15 مانند آنچه در سندرم بک‌ویت-ویدمن دیده می‌شود نیز ممکن است نقش داشته باشند. همچنین جهش‌های فعال‌کننده ژن CTNNB1 و جهش‌های ژن‌های گوناگون مانند ZNRF3، PRKAR1A، RPL22، TERF2، CCNE1 و NF1 مشاهده شده‌اند.

نشانه‌ها

حدود 60% از بیماران سرطان قشر فوق‌کلیه (AKK) با سندرم افزایش هورمون مراجعه می‌کنند. بزرگسالان دارای AKK ترشح‌کننده هورمون معمولاً فقط سندرم کوشینگ (45%) یا سندرم مختلط کوشینگ و مردانه‌شدن ناشی از تولید بیش از حد گلوکوکورتیکوئیدها و آندروژن‌ها (25%) دارند. وقتی بیماران سندرم کوشینگ با جراحی یا شیمی‌درمانی درمان می‌شوند، خطر عفونت و عوارض متابولیک یا عروقی افزایش می‌یابد.

نشانه‌های بالینی افزایش گلوکوکورتیکوئید مانند افزایش وزن، ضعف و بی‌خوابی معمولاً بسیار سریع و در 3-6 ماه ایجاد می‌شوند. بیمارانی با ترشح بیش از حد آندروژن ممکن است اثرهای کاتابولیک معمول افزایش گلوکوکورتیکوئید، یعنی تحلیل عضله و پوست، را تجربه نکنند.

بیشتر نشانه‌های AKK ناشی از رشد تومور، مانند درد شکم یا پهلو، هستند یا به‌صورت توده فوق‌کلیه اتفاقی در تصویربرداری به علت دیگر بروز می‌کنند.

تشخیص

در بیش از 50% از بیماران، AKK در تصویربرداری به علل دیگر به‌طور اتفاقی شناسایی می‌شود.

برای تشخیص AKK، ارزیابی هورمونی توصیه می‌شود.

ارزیابی‌های هورمونی برای تشخیص AKK ممکن است شامل موارد زیر باشند:

1. کورتیزول سرم: افزایش کورتیزول می‌تواند نشانه سندرم کوشینگ باشد و مشخص است که برخی AKKها نیز کورتیزول ترشح می‌کنند.
2. آلدوسترون و رنین سرم: آلدوسترون بالا و رنین پایین می‌تواند نشانه بیماری‌ای به نام سندرم کان باشد و برخی AKKها آلدوسترون ترشح می‌کنند.
3. آندروژن‌های سرم: در بیماران دارای نشانه‌های مردانه‌شدن، سطح آندروژن بررسی می‌شود. برخی AKKها آندروژن نیز ترشح می‌کنند.
4. استروژن و پروژسترون سرم: برخی AKKها استروژن و پروژسترون نیز ترشح می‌کنند.

افزون بر این هورمون‌ها، مشخص است که برخی AKKها هورمون ترشح نمی‌کنند. در این حالت، آزمایش‌های هورمونی ممکن است طبیعی باشند و تشخیص AKK با بیوپسی تومور و بررسی بافت‌آسیب‌شناسی تأیید شود.

برخی روش‌های تصویربرداری و به‌ویژه اسکن PET-CT می‌توانند برای تعیین مرحله AKK به کار روند.

بیوپسی AKK بسته به محل و اندازه تومور و وضعیت بیمار، به روش‌های گوناگون انجام می‌شود؛ از جمله بیوپسی آسپیراسیون با سوزن ظریف، tru-cut، بیوپسی جراحی باز یا بسته. آسپیراسیون با سوزن ظریف شایع‌ترین روش تشخیص AKK است و برای تومورهای کوچک بسیار مفید است. اما در تومورهای بزرگ و موارد نیازمند برداشتن کامل تومور، ممکن است بیوپسی جراحی باز یا رزکسیون ترجیح داده شود.

بررسی بافت‌آسیب‌شناسی ارزیابی تشخیصی نمونه بیوپسی را فراهم می‌کند. در بیماران AKK، ویژگی‌های مشخص بافت‌آسیب‌شناختی نشان‌دهنده بدخیمی تومور وجود دارد؛ از جمله شاخص میتوزی بالا، آتیپی هسته‌ای، نکروز و تهاجم شریانی. همچنین وجود سلول‌های سازنده هورمون در تومور برای تشخیص مهم است و این سلول‌ها با روش‌های ایمونوهیستوشیمی شناسایی می‌شوند.

طبقه‌بندی بافت‌آسیب‌شناختی AKK بر اساس ویژگی‌های ساختاری تومور و درجه بدخیمی تعیین می‌شود. شایع‌ترین روش این طبقه‌بندی، امتیاز Weiss نام دارد و بر ویژگی‌های بافتی تومور استوار است. امتیاز Weiss علاوه بر درجه بدخیمی AKK، برای پیش‌بینی پیش‌آگهی نیز استفاده می‌شود.

در نتیجه، بیوپسی AKK برای تشخیص و طبقه‌بندی درست تومور بسیار مهم است. روش بیوپسی و بررسی بافت‌آسیب‌شناسی بر پایه اندازه، محل و درجه بدخیمی تومور تعیین می‌شود. در پایان بررسی می‌توان درجه بدخیمی و پیش‌آگهی را تعیین کرد.

مرحله‌بندی

برای سرطان قشر فوق‌کلیه، نظام‌های مختلف مرحله‌بندی وجود دارد.

برای بزرگسالان از ویرایش 8 نظام تومور، غده لنفاوی و متاستاز (TNM) استفاده می‌شود که کمیته مشترک آمریکایی سرطان (AJCC) و اتحادیه بین‌المللی کنترل سرطان (UICC) برای اجرا در 2018 بازنگری کردند. تعریف‌های طبقه‌بندی TNM همان تعریف‌های پیشنهادی UICC و سازمان جهانی بهداشت در 2004 هستند. در ویرایش هشتم TNM، در مقایسه با طبقه‌بندی AJCC / UICC سال 2004، مرحله IV اکنون فقط به متاستاز دوردست محدود است و بیمارانی با تهاجم موضعی یا به اندام مجاور، یعنی T3 یا T4، اما بدون متاستاز دوردست، در مرحله III قرار می‌گیرند. این تغییرات با پیشنهادهای اولیه گروه ENSAT هماهنگ‌اند.

ENSAT بخشی از شبکه اروپایی کارسینوم قشر فوق‌کلیه و نظام طبقه‌بندی تعیین گستردگی بیماری است.

ENSAT نوعی از نظام TNM است که عواملی مانند اندازه تومور (T)، درگیری غدد لنفاوی (N) و وجود متاستاز دوردست (M) را دربر می‌گیرد. در شکل زیر خلاصه شده است:

• T1: تومور کوچک‌تر از 5 cm
• T2: تومور بزرگ‌تر از 5 cm
• T3: تهاجم به اندام‌های مجاور وجود دارد، یا تهاجم نیست اما تومور با عروق بزرگ تماس دارد
• T4: تهاجم به اندام‌ها یا بافت‌های دوردست
• N0: انتشار به غدد لنفاوی وجود ندارد
• N1: انتشار به غدد لنفاوی وجود دارد
• M0: متاستاز دوردست وجود ندارد
• M1: متاستاز دوردست وجود دارد

نظام ENSAT در ترکیب با TNM مرحله بیماری را تعیین می‌کند. برای نمونه، T2N0M0 که فقط اندازه تومور بیش از 5 cm است و متاستازی به غدد لنفاوی یا اندام دوردست نیست، مرحله II طبقه‌بندی می‌شود.

این نظام طبقه‌بندی به پزشکان در پیش‌بینی روند بیماری و تعیین گزینه‌های درمان کمک می‌کند.

بر اساس طبقه‌بندی ENSAT، در 416 مورد بزرگسال AKK گزارش‌شده از آلمان، میزان بقای اختصاصی بیماری در 5 سال به این صورت است:

• مرحله I؛ محدود به غده فوق‌کلیه، بدون تهاجم موضعی یا متاستاز دوردست، با بزرگ‌ترین اندازه تومور ≤5 cm (T1N0M0): 82%
• مرحله II؛ همان مرحله I، اما اندازه تومور >5 cm و بدون عوامل خطر (T2N0M0): 61%
• مرحله III؛ هر اندازه تومور با دست‌کم یکی از این عوامل: نفوذ تومور به بافت اطراف (T3)، لخته توموری در ورید اجوف یا وریدهای کلیه و تهاجم تومور (T4)، غدد لنفاوی مثبت (N1)، اما بدون متاستاز دوردست: 50%
• مرحله IV؛ متاستاز دوردست: 13%

نظام‌های مرحله‌بندی کودکان اندکی با بزرگسالان تفاوت دارند. این نظام‌ها بر پایه سه عامل گروه‌بندی می‌شوند: تومورهای کوچک کاملاً برداشته‌شده با وزن 200 g یا کمتر، تومورهای بزرگ کاملاً برداشته‌شده با وزن بیش از 200 g و بیماری باقی‌مانده یا متاستاتیک دوردست.

درمان

درمان AKK برداشتن کامل تومور با جراحی است. برای مراحل I-III که بالقوه قابل جراحی‌اند، رزکسیون کامل جراحی به‌عنوان درمان آغازین توصیه می‌شود. پیش از جراحی، همه بیماران باید برای تعیین فعالیت ترشحی تومور، ارزیابی هورمونی کامل شوند. جراحی به‌ویژه برای بیماران دارای تومور تولیدکننده کورتیزول مهم است. این بیماران حتی با افزایش خفیف کورتیزول، به دلیل مقداری سرکوب محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-فوق‌کلیه (HPA)، برای جلوگیری از نارسایی فوق‌کلیه پس از عمل به پوشش گلوکوکورتیکوئیدی نیاز دارند. جراحی باید توسط جراحان مرکز ارجاع تخصصی انجام شود.

برای بیماران دارای تومور قابل برداشت، حضور گروه تخصصی هنگام جراحی لازم است تا از انتشار تومور جلوگیری و برداشتن کامل آن تضمین شود. پیش از جراحی باید ارزیابی هورمونی کامل تومور انجام شود. از آنجا که مهم‌ترین مسیر انتشار AKK تخلیه لنفاوی است، غدد لنفاوی مشکوک باید برداشته شوند.

درمان پس از جراحی

رویکرد به درمان سیستمیک ادجوانت یا محافظتی پس از عمل — گرچه رزکسیون در بیشتر بیماران مراحل I تا III از نظر فنی ممکن است، برای بسیاری درمان قطعی نیست؛ زیرا احتمالاً هنگام مراجعه نخست، میکرومتاستاز پنهان وجود دارد. رویکرد ما به درمان ادجوانت همه بیماران AKK کاملاً رزکت‌شده، بر خطر عود بیماری استوار است:

• خطر کم عود — برای بیشتر بیمارانی که پس از رزکسیون کامل خطر عود کمی دارند، یعنی مراحل I تا III، رزکسیون میکروسکوپی کامل [R0] و Ki-67 ≤ 10 درصد، به‌جای میتوتان ادجوانت، مشاهده را پیشنهاد می‌کنیم. در یک کارآزمایی تصادفی‌سازی‌شده، میتوتان ادجوانت در این گروه بهبود معنادار آماری در بقای بدون عود یا بقای کلی نشان نداد. برای بیمارانی که معیارهای کم‌خطر بودن را دارند اما هم‌زمان برخی ویژگی‌های مطرح‌کننده احتمال عود را نیز دارند، میتوتان ادجوانت توصیه می‌شود؛ مانند بیماری مرحله III با درجه پایین، یا تومور بزرگ مرحله II با اندازه >20 cm و میزان میتوز یا امتیاز Ki-67 مرزی.
• خطر بالای عود — برای کسانی که پس از رزکسیون کامل خطر عود بالایی دارند، به‌جای مشاهده، میتوتان ادجوانت به‌تنهایی و بدون شیمی‌درمانی توصیه می‌شود. ویژگی‌های نشان‌دهنده خطر بالا عبارت‌اند از بیماری با درجه بالا، یعنی Ki-67 > 10 درصد و < 20 درصد یا میزان میتوز بیش از 20 در هر 50 میدان بزرگ‌نمایی بالا؛ بیماری ناکامل برداشته‌شده؛ ریزش یا پارگی تومور حین عمل؛ و تومورهای بزرگ با درجه پایین اما دارای تهاجم عروقی یا کپسولی.
• خطر بسیار بالای عود — برای بیماران منتخب با خطر بسیار بالای عود زودرس، مانند رنگ‌پذیری بسیار بالای Ki-67 یعنی ≥ 20 درصد و تهاجم عروقی گسترده یا لخته ورید اجوف، معمولاً افزودن شیمی‌درمانی مبتنی بر سیس‌پلاتین توصیه می‌شود.

اندیکاسیون‌های پرتودرمانی ادجوانت — افزودن پرتودرمانی ادجوانت (RT) برای همه بیماران AKK ناکامل برداشته‌شده، دیگر بیماران مرحله III با خطر بالای عود، موارد ریزش تومور هنگام رزکسیون و AKK با درجه بالا، یعنی >20 میتوز در هر 50 HPF، توصیه می‌شود.

میتوتان چیست و چگونه اثر می‌کند؟

میتوتان دارویی برای درمان کارسینوم قشر فوق‌کلیه (AKK) و یکی از مؤثرترین گزینه‌هاست. این دارو با مهار رشد AKK و کاهش هورمون‌های تولیدشده توسط سلول‌های سرطانی اثر می‌کند.

در بیماران AKK، تومورها معمولاً هورمون‌هایی مانند کورتیزول تولید می‌کنند و این وضعیت ممکن است نشانه‌ها و شکایت‌هایی ایجاد کند. میتوتان با مهار تولید کورتیزول، نشانه‌های مرتبط را کاهش می‌دهد. همچنین با کند یا متوقف کردن رشد تومور می‌تواند از پیشرفت بیماری جلوگیری کند.

میتوتان دارویی است که اغلب در درمان استفاده می‌شود. ابتدا بر پایه شدت بیماری و اندازه تومور، دوز تعیین می‌شود. در مرحله نخست، دوزهای بالاتر داده می‌شود و سپس دوز کاهش می‌یابد. بیماران هنگام مصرف باید منظم پیگیری شوند. میتوتان به دلیل برخی عوارض باید با احتیاط استفاده شود؛ از جمله خواب‌آلودگی، افسردگی، افزایش آنزیم‌های کبد و کاهش عملکرد تیروئید.

مدت میتوتان ادجوانت چقدر باید باشد؟ مدت بهینه میتوتان ادجوانت مشخص نشده است و به خطر عود، تحمل دارو و بیشترین زمانی که بیمار به سطح درمانی هدف میتوتان رسیده است بستگی دارد. برای بیشتر بیماران کم‌خطر AKK که رزکسیون شده‌اند، مشاهده ترجیح داده می‌شود. برای کسانی که اندیکاسیون درمان ادجوانت دارند، دست‌کم دو سال میتوتان هدف‌گذاری می‌شود.

• بیماران پرخطر AKK رزکت‌شده با سه تا پنج سال درمان ادجوانت درمان می‌شوند.

سطح هدف میتوتان — دوز میتوتان ادجوانت ممکن است در بیماران AKK متفاوت باشد. به‌طور معمول، دوز آغازین توصیه‌شده 2-4 گرم در روز است. در صورت امکان باید سطح خونی میتوتان هنگام درمان پایش شود تا سطح درمانی حاصل و از مسمومیت پیشگیری شود. سطح میتوتان باید بین 14 و 20 mcg/mL نگه داشته شود.

جایگزینی گلوکوکورتیکوئید برای نارسایی فوق‌کلیه — پس از رزکسیون AKK ترشح‌کننده کورتیزول، جایگزینی گلوکوکورتیکوئید لازم است. هنگام آغاز میتوتان ادجوانت باید در بیماران با تومور غیرترشح‌کننده کورتیزول نیز شروع شود، زیرا اثر تخریب‌کننده فوق‌کلیه دارو در بیشتر بیماران به نارسایی آن می‌انجامد. برای جایگزینی گلوکوکورتیکوئید، به‌جای دگزامتازون از هیدروکورتیزون استفاده می‌شود. چون میتوتان با القای سامانه P450 به‌تدریج متابولیسم کورتیزول را تسریع می‌کند، دوزهای بالاتر از فیزیولوژیک اندیکاسیون پیدا می‌کنند.

درمان کمبود آلدوسترون — میتوتان در نهایت ممکن است کمبود آلدوسترون نیز ایجاد کند. پیشنهاد می‌کنیم فشار خون در هر ویزیت، پتاسیم سرم هر سه ماه و رنین پلاسما هر شش ماه پایش شود. با ظهور نشانه‌های بالینی و بیوشیمیایی کمبود آلدوسترون، فلودروکورتیزون با دوز 0,1 تا 0,3 mg در روز افزوده و برای بازگرداندن شاخص‌های بالینی و بیوشیمیایی طبیعی تنظیم می‌شود.

پایش پس از درمان

تصویربرداری — پایش پس از درمان شامل CT قفسه سینه و شکم هر سه ماه برای دو سال و سپس هر شش ماه برای پنج سال است. سود تصویربرداری فلورودئوکسی‌گلوکز (FDG) با توموگرافی گسیل پوزیترون (PET) در پیگیری پس از درمان محل بحث است و کاربرد آن متفاوت است.

پایش بیوشیمیایی — در برخی گروه‌ها، بیماران AKK تولیدکننده استروئید که کاملاً رزکسیون شده‌اند، به مدت دو سال هر سه ماه با نشانگرهای استروئیدی تومور مانند کورتیزول، با اندازه‌گیری صبح پیش از هیدروکورتیزون، دهیدرواپی‌آندروسترون سولفات (DHEAS) و آندروستن‌دیون پیگیری می‌شوند. بر پایه نمای استروئیدی تومور اولیه، تستوسترون، استرادیول یا مینرالوکورتیکوئید نیز می‌تواند دنبال شود. گروه‌های دیگر، مگر با شواهد عود، به‌طور معمول برای افزایش هورمون غربال نمی‌شوند.

درمان AKK پیشرفته

بیماری غیرقابل رزکسیون، عودکرده یا پیشرفته — برای بیماران AKK با عود منفرد موضعی که قابل جراحی است، رزکسیون کامل و سپس میتوتان توصیه می‌شود. جراحی ممکن است در بیماران نادر با متاستاز محدود کبد یا ریه که بالقوه قابل برداشت است و نیز در بیماران منتخب با نشانه‌ها و افزایش هورمون کنترل‌ناپذیر در نظر گرفته شود.

• برای بیشتر بیماران با بیماری غیرقابل رزکسیون، به‌جای میتوتان یا شیمی‌درمانی تنها، ترکیب میتوتان و شیمی‌درمانی توصیه می‌شود. با این حال، میتوتان تنها برای بیماری با درجه پایین، پیشرفت آهسته و بار محدود گزینه‌ای معقول است.
• برای بیمارانی که درمان ترکیبی می‌گیرند، میتوتان همراه اتوپوزاید، دوکسوروبیسین و سیس‌پلاتین (EDP) توصیه می‌شود.
• اندیکاسیون‌های ابلیشن با فرکانس رادیویی — ابلیشن از راه پوست با فرکانس رادیویی (RFA) می‌تواند کنترل موضعی کوتاه‌مدت تومور اولیه غیرقابل رزکسیون را، به‌ویژه با قطر <5 cm، فراهم کند.
• درمان دارویی افزایش هورمون — در بیماران با افزایش کورتیزول که میتوتان نمی‌گیرند یا افزایش کورتیزولشان با آن کنترل نمی‌شود، یا در صورت نیاز به کنترل آن، استفاده ترکیبی کتوکونازول و میتوتان توصیه می‌شود. کنترل مناسب گلوکز، پتاسیم، فشار خون و عفونت‌ها نیز مهم است.
• اندیکاسیون‌های RT تسکینی — استفاده از RT تسکینی برای کاهش نشانه‌های ناشی از بیماری پیشرفته موضعی یا متاستاتیک دوردست، مانند متاستاز استخوان، توصیه می‌شود.

رویکردهای تازه در دست بررسی برای درمان AKK پیشرفته

چند رویکرد تازه، که بسیاری درمان‌های هدفمند مولکولی‌اند، برای AKK پیشرفته در دست بررسی است. این درمان‌ها فقط در چارچوب کارآزمایی‌های بالینی و معمولاً پس از پیشرفت بیماری با درمان‌های استاندارد، مانند میتوتان یا EDP-میتوتان، ارزیابی شده‌اند.

ایمنی‌درمانی — لیگاند مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلولی (PD-L1) در برخی کارسینوم‌های قشر فوق‌کلیه (AKK) و لنفوسیت‌های نفوذکننده به آن‌ها بیان می‌شود و اثربخشی ایمنی‌درمانی مهارکننده نقاط وارسی در این بیماران مورد توجه است. جز در وضعیت ناپایداری بالای ریزماهواره‌ای (MSI-H) یا بار جهشی بالای تومور (TMB-H)، بررسی ایمنی‌درمانی در AKK لازم است.

پمبرولیزوماب در مطالعات فاز II بزرگسالان و کودکان، نمای ایمنی خوب و میزان پاسخ بین 14 تا 50 درصد نشان داده است:

• در یک مطالعه فاز II با برچسب باز و تک‌بازویی، 39 بزرگسال با AKK پیشرفته پمبرولیزوماب دریافت کردند. بیشتر آنان پیش‌تر درمان سیستمیک، میتوتان یا شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین، گرفته بودند. با میانه پیگیری حدود 18 ماه، میزان پاسخ عینی 23 درصد یا 9 بیمار بود؛ میانه بقای بدون پیشرفت و بقای کلی به‌ترتیب 2 و 24 ماه بود. همچنین در دو نفر از شش بیمار با تومور ناپایدار ریزماهواره‌ای یا نقص ترمیم عدم تطابق (MSI-H/MMR-D) پاسخ دیده شد. میزان مسمومیت درجه ≥3 پایین و برابر با 13 درصد بود.
• در مطالعه فاز II تک‌بازویی و با برچسب باز دیگری، نتایج مشابهی دیده شد. در آن، 16 بزرگسال AKK مقاوم به درمان‌های قبلی که حدود نیمی تومور تولیدکننده کورتیزول داشتند، مهارکننده مرگ برنامه‌ریزی‌شده 1 (PD-1)، پمبرولیزوماب، گرفتند. با پیگیری حدود هفت ماه، در دو بیمار پاسخ عینی معادل 14 درصد و در هفت بیمار بیماری پایدار معادل 50 درصد دیده شد. میزان مسمومیت درجه ≥3 پایین و 13 درصد بود و فقط یک بیمار به دلیل مسمومیت ریوی درمان را قطع کرد.
• در یک مطالعه فاز I-II پمبرولیزوماب با برچسب باز (KEYNOTE-051) که 154 کودک با تومورهای جامد عودکرده گوناگون را وارد کرد، دو نفر از چهار بیمار کارسینوم قشر فوق‌کلیه پاسخ نسبی گرفتند.

دیگر رویکردها

مهارکننده‌های IGF1R — حدود 80 درصد AKKها، عامل رشد شبه‌انسولینی (IGF) نوع 2 (IGF-2) را بیش از حد بیان می‌کنند؛ این عامل عمدتاً از راه گیرنده IGF-1 (IGF1R) پیام می‌دهد.

مطالعات پیش‌بالینی و مراحل اولیه درباره آنتی‌بادی‌های مونوکلونال یا مولکول‌های کوچک مهارکننده IFG1R در آغاز امیدبخش بودند، اما کارآزمایی بعدی فاز I-II آنتی‌بادی ضد IGF1R به نام سیکسوتوموماب فقط اثربخشی کلی محدودی نشان داد. همچنین مطالعه فاز III کنترل‌شده با دارونمای لینسیتینیب، مولکول کوچک خوراکی مهارکننده IGF1R و گیرنده انسولین، در بیماران AKK پیشرفته بهبودی در بقای بدون بیماری یا بقای کلی نشان نداد. با این حال، با این داروها به‌تنهایی یا همراه داروهایی مانند تمسیرولیموس، در زیرگروهی از بیماران پاسخ نسبی و تثبیت بیماری دیده شد.

گرچه مهارکننده‌های IGF1R در بیماران AKK پیشرفته مطرح‌اند، پژوهش‌های بیشتر ممکن است نشانگرهای مولکولی پیش‌بینی‌کننده سود این رویکرد را شناسایی کنند.

مهارکننده‌های VEGF — عامل رشد اندوتلیال عروقی (VEGF) در بافت تومور AKK افزایش بیان دارد و برخی پژوهش‌ها نشان داده‌اند سطح VEGF در گردش در بیماران AKK به‌طور معناداری از بیماران آدنوم فوق‌کلیه بیشتر است.

گرچه گزارش‌های موردی فعالیت داروهای ضد رگ‌زایی تالیدومید، سورافنیب و سونیتینیب را مطرح کرده‌اند، کارآزمایی‌های بعدی فاز II اثربخشی محدود مهارکننده‌های VEGF را چه به‌تنهایی، مانند آکسیتینیب و سونیتینیب، و چه همراه شیمی‌درمانی، مانند بواسیزوماب و کاپسیتابین یا سورافنیب و پاکلیتاکسل هفتگی، نشان داده‌اند.

مهارکننده‌های EGFR — بیان گیرنده عامل رشد اپیدرمی (EGFR) در بیش از 80 درصد AKKها، مبنایی برای بررسی داروهای هدف‌گیرنده EGFR فراهم می‌کند. متأسفانه درمان نجات‌بخش با ارلوتینیب، مهارکننده مولکولی کوچک EGFR، همراه جم‌سیتابین، در مطالعه 10 بیمار قابل ارزیابی با AKK پیشرفته که دست‌کم دو رژیم سیستمیک دیگر در آنان شکست خورده بود، سود بسیار اندکی داشت. فقط یک بیمار پاسخ کوچکی داشت و هشت بیمار دچار پیشرفت شدند.

درمان رادیونوکلئیدی — AKK را می‌توان با رادیونوکلئیدهای درمانی نیز هدف گرفت. نمونه‌های فعال شامل ید-131-متومیدات و مواد هدف‌گیرنده 11-بتا-هیدروکسیلاز، مانند (R)-1-[1-(4-[131-I]iyodofenil)etil]-1H-imidazol- هستند؛ 5-karboksilik asit azetidinil ([iyot-131]-IMAZA).

روند بیماری چگونه است؟

به‌طور کلی، روند کارسینوم قشر فوق‌کلیه (AKK) تهاجمی و میزان بقای 5 ساله پایین است. بقای پنج‌ساله در بیماری زودرس حدود 45% تا 60% و در بیماری پیشرفته بین 10% تا 25% است. با این حال، گزارش‌هایی از افزایش بقای کلی AKK در سال‌های اخیر وجود دارد.

• در میان 139 بزرگسال که طی دوره‌ای 20 ساله در مرکز سرطان MD Anderson برای AKK درمان شدند، با وجود متاستاز دوردست هنگام تشخیص در 34%، بقای پنج‌ساله 60% بود.
• در مجموعه دوم شامل 113 بیمار درمان‌شده در مرکز سرطان Memorial Sloan-Kettering، کسانی که بیماری اولیه و نه عودکرده آن‌ها کاملاً رزکسیون شده بود، یعنی 68 بیمار، بقای پنج‌ساله 55% با میانه 74 ماه داشتند.

در نتیجه، کارسینوم‌های قشر فوق‌کلیه (AKK) تومورهایی نادر و اغلب تهاجمی‌اند که می‌توانند عملکردی باشند و سندرم کوشینگ و/یا مردانه‌شدن ایجاد کنند، یا غیرفعال باشند و به‌صورت توده شکمی یا یافته اتفاقی ظاهر شوند. بیشتر آدنوم‌های فوق‌کلیه کوچک‌تر از 4 cm هستند، اما قطر بیشتر AKKها هنگام کشف بیش از 4 cm است. چربی فراوان آدنوم‌های قشری به تشخیص این تومور خوش‌خیم از کارسینوم در CT کمک می‌کند. هنگام تشخیص، حدود 50 درصد بزرگسالان مبتلا به AKK بیماری نسبتاً پیشرفته دارند.