Adrenokortikal Karsinoma (Böyrəküstü Vəzi Xərçəngi) Nədir? Necə Müalicə Olunur?

Böyrəküstü vəzilər böyrəklərin üstündə yerləşən endokrin (hormonal) vəzilərdir və kortizol, aldosteron və cinsiyyət hormonları kimi mühüm hormonları istehsal edirlər. Adrenokortikal karsinomalar bu vəzilərin hüceyrələrindən yaranan nadir xərçəng növləridir.

Böyrəküstü vəzinin birtərəfli şişləri və ya kütlələri geniş yayılıb. Funksional (hormon ifraz edən) və ya səssiz, xoşxassəli və ya bədxassəli olmaqla müxtəlif qruplara ayrılırlar.

• Adrenokortikal şişlərin çoxu qarın boşluğunun görüntüləmə müayinələrində təsadüfən aşkarlanan xoşxassəli, funksiyasız adenomalardır.
• Bu xoşxassəli adenomalar hormon ifraz edərək Kuşinq sindromuna, birincili aldosteronizmə və ya daha nadir hallarda virilizasiyaya (tüklənməyə) səbəb ola bilərlər.
• Adrenokortikal karsinomalar (böyrəküstü vəzi xərçəngləri) funksional olub Kuşinq sindromuna və/və ya virilizasiyaya səbəb ola bilən, yaxud əlamət vermədən qarın boşluğunun görüntüləmə müayinələrində təsadüfən aşkarlanan nadir, çox vaxt aqressiv şişlərdir.
• Feoxromositomalar böyrəküstü vəzinin mərkəzində yerləşən medullanın xromaffin hüceyrələrindən yaranan, katexolamin ifraz edən şişlərdir. Xoşxassəli və ya bədxassəli (xərçəngli) ola bilərlər.

Qeyd: Virilizasiya qadınlarda adətən olmayan kişiyə xas fiziki xüsusiyyətlərin kişi cinsiyyət hormonları olan androgenlərin səviyyəsinin yüksəlməsi səbəbindən yaranmasıdır.

Adrenokortikal (Adrenal Kortikal) Karsinoma Nədir?

Adrenokortikal karsinoma (AKK) böyrəküstü vəzilərin korteks (qabıq) hissəsində başlayan, nadir rast gəlinən və aqressiv biologiyaya malik xərçəng növüdür. Bu xərçəng böyrəküstü vəzilərin ifraz etdiyi hormonlardan biri olan kortizolun istehsalına təsir edə bilər. AKK adətən təsadüfən, yəni başqa səbəbdən aparılan görüntüləmə müayinələrində aşkarlanır. Patologiya hesabatlarında adrenal kortikal xərçəng də adlandırıldığını görmək olar.

Hər il hər milyon əhalidən təxminən bir-iki nəfərə adrenokortikal karsinoma (AKK) diaqnozu qoyulur. Bununla belə bəzi ekoloji və genetik risk amillərinin müəyyən edildiyi Braziliyanın cənubundakı uşaqlarda rastgəlmə tezliyi təxminən 10 dəfə yüksəkdir.

AKK hər yaşda yarana bilsə də xəstəliyin beş yaşdan əvvəl və həyatın dördüncü-beşinci onilliyində (40-lı və 50-li yaşlarda) zirvəyə çatdığı yaş bölgüsü var. Ümumiyyətlə xəstəliyin irəliləmə sürəti böyüklərdə uşaqlara nisbətən daha yüksəkdir.

Qadınlarda kişilərə nisbətən AKK daha çox yaranır (1,5–2,5 dəfə çox).,

Səbəbləri

Adrenokortikal karsinomaların çoxu spontan yaranan xəstəliklər olsa da bəziləri irsi xərçəng sindromlarının bir hissəsi kimi müəyyən edilə bilər. Bunlara Li-Fraumeni sindromu, Beckwith-Wiedemann sindromu və Çoxsaylı Endokrin Neoplaziya Tip 1 (MEN1) daxildir. Li-Fraumeni sindromu autosom-dominant xəstəlikdir və 17p xromosomundakı TP53 şiş supressor geninin mutasiyaları ilə əlaqəlidir. Beckwith-Wiedemann sindromu isə 11p15-dəki anormallıqlarla əlaqəlidir. MEN1 isə 11q xromosomundakı MEN1 geninin funksiyasını inaktivləşdirən mutasiyalarla əlaqəlidir.

Sporadik (irsi olmayan) adrenokortikal karsinomaların molekulyar mexanizmləri yuxarıda göstərilən genetik sindromların çoxundakı qədər yaxşı səciyyələndirilməyib. Lakin kolorektal xərçəng üçün təsvir edilmiş çoxmərhələli şiş irəliləməsi modelinə bənzər bir model adrenokortikal karsinomalar üçün də təklif edilib.

TP53 geni insan xərçənglərində ən çox mutasiyaya uğrayan genlərdən biridir. Sporadik adrenokortikal karsinomalarda 17p13 lokusunda heteroziqotluq itkisinin tez-tez olması TP53 şiş supressor geninin rolunu düşündürür. Bununla belə 17p13-də heteroziqotluq itkisinin yalnız təxminən üçdə biri TP53 mutasiyası ilə birlikdə görülür. Bu da həmin lokusda hələ müəyyən edilməmiş başqa supressor genin yerləşdiyini düşündürür.

Bəzi adrenokortikal karsinomalarda Beckwith-Wiedemann sindromundakı 11p15 anormallıqlarının da rolu ola bilər. Həmçinin CTNNB1 geninin aktivləşdirici mutasiyaları və ZNRF3, PRKAR1A, RPL22, TERF2, CCNE1 və NF1 kimi müxtəlif genlərin mutasiyaları da adrenokortikal karsinomalarda müşahidə edilib.

Əlamətləri

Adrenokortikal xərçəng (AKK) xəstələrinin təxminən 60%-da hormon artıqlığı sindromu özünü göstərir. Hormon ifraz edən AKK-si olan böyüklərdə adətən yalnız Kuşinq sindromu (45%) və ya həm qlükokortikoidlərin, həm də androgenlərin həddindən artıq istehsalı ilə qarışıq Kuşinq və virilizasiya sindromu (25%) yaranır. Kuşinq sindromu olan xəstələr cərrahiyyə və ya kimyaterapiya ilə müalicə edildikdə infeksiya və metabolik və ya damar ağırlaşmaları riski artır.

Qlükokortikoid artıqlığı ilə əlaqəli çəki artımı, zəiflik və yuxusuzluq kimi klinik əlamətlər adətən çox sürətlə (3-6 ay ərzində) yaranır. Androgenlərin həddindən artıq ifrazı da olan xəstələrdə qlükokortikoid artıqlığının tipik katabolik təsirləri (əzələ və dəri atrofiyası) olmaya bilər.

AKK əlamətlərinin çoxu böyüyən şişlərdən qaynaqlanır (məsələn, qarın və ya yan ağrısı) və ya başqa səbəbdən aparılan rentgenoloji görüntüləmədə təsadüfən aşkarlanan böyrəküstü vəzi kütlələri ilə üzə çıxır.

Diaqnostikası

Xəstələrin 50%-dən çoxunda AKK başqa səbəblərdən aparılan görüntüləmə müayinələri zamanı təsadüfən aşkarlanır.

AKK diaqnostikası üçün hormonal qiymətləndirmə tövsiyə olunur.

AKK diaqnostikası üçün hormonal qiymətləndirmə aşağıdakıları əhatə edə bilər:

1. Serum kortizol səviyyəsi: Yüksək kortizol səviyyəsi Kuşinq sindromuna işarə edə bilər və bəzi AKK-lərin də kortizol ifraz etdiyi məlumdur.
2. Serum aldosteron və renin səviyyələri: Yüksək aldosteron və aşağı renin səviyyələri Konn sindromu adlanan xəstəliyə işarə edə bilər və bəzi AKK-lər aldosteron ifraz edir.
3. Serum androgenləri: Virilizasiya əlamətləri olan xəstələrdə androgen səviyyələri qiymətləndirilir. AKK-lərin bəziləri də androgen ifraz edir.
4. Serum estrogen və progesteron səviyyələri: AKK-lərin bəziləri estrogen və progesteron da ifraz edə bilər.

Bu hormon səviyyələri ilə yanaşı bəzi AKK-lərin hormon ifraz etmədiyi məlumdur. Bu halda hormon testləri normal ola bilər və AKK diaqnozu şişin biopsiyası və histopatoloji müayinəsi ilə təsdiqlənə bilər.

Bəzi rentgenoloji görüntüləmə üsulları, xüsusən PET-CT müayinələri AKK-nin mərhələsini müəyyənləşdirmək üçün istifadə edilə bilər.

AKK biopsiyası şişin yerləşməsinə, ölçüsünə və xəstənin vəziyyətinə görə müxtəlif üsullarla aparıla bilər. Bunlara incə iynə aspirasiya biopsiyası (İİAB), tru-cut biopsiyası, açıq və ya qapalı cərrahi biopsiya daxildir. İİAB AKK diaqnostikasında ən çox istifadə olunan üsuldur və kiçik şişlərin aşkarlanmasında çox faydalıdır. Lakin böyük şişlərdə və şişin tam çıxarılmalı olduğu hallarda açıq cərrahi biopsiya və ya rezeksiya seçilə bilər.

Histopatoloji müayinə biopsiya nümunəsinin diaqnostik qiymətləndirilməsini təmin edir. AKK-li xəstələrdə şişin bədxassəli xarakterini göstərən müəyyən histopatoloji xüsusiyyətlər var. Bunlara yüksək mitotik indeks, hüceyrələrin nüvə atipiyası, nekroz və arterial invaziya daxil ola bilər. Həmçinin şişdə hormon istehsal edən hüceyrələrin olması diaqnostik baxımdan mühümdür və bu hüceyrələr immunohistokimyəvi müayinə üsulları ilə tanına bilər.

AKK-nin histopatoloji təsnifatı şişin quruluş xüsusiyyətlərinə və bədxassəlilik dərəcəsinə görə müəyyən olunur. Ən çox istifadə edilən histopatoloji təsnifat üsulu Weiss balı adlanır və şişin toxuma xüsusiyyətlərinə əsaslanır. Weiss balı AKK-nin bədxassəlilik dərəcəsi ilə yanaşı xəstəliyin proqnozunu təxmin etmək üçün də istifadə olunur.

Nəticə etibarilə AKK biopsiyası şişin düzgün diaqnozu və təsnifatı üçün çox mühümdür. Biopsiya üsulu və histopatoloji müayinə şişin ölçüsünə, yerləşməsinə və bədxassəlilik dərəcəsinə görə müəyyən edilir. Histopatoloji müayinənin nəticəsində şişin bədxassəlilik dərəcəsi və proqnozu müəyyənləşdirilə bilər.

Mərhələləndirmə

Adrenokortikal xərçəng üçün müxtəlif mərhələləndirmə sistemləri mövcuddur.

Böyüklərdə Amerika Birgə Xərçəng Komitəsi (AJCC) / Beynəlxalq Xərçəngə Nəzarət İttifaqının (UICC) 2018-ci ildə tətbiq üçün yenilədiyi 8-ci şiş, limfa düyünü, metastaz (TNM) mərhələləndirmə sistemi istifadə olunur. TNM təsnifatının tərifləri əvvəlcə 2004-cü ildə UICC / Ümumdünya Səhiyyə Təşkilatının (ÜST) təklif etdikləri ilə eynidir. TNM mərhələləndirmə sisteminin səkkizinci nəşrində əvvəlki 2004 AJCC / UICC təsnifatından fərqli olaraq IV mərhələ artıq uzaq metastazı olan xəstələrlə məhdudlaşır; yerli invaziyası və ya qonşu orqanlara invaziyası (T3 və ya T4) olan, lakin uzaq metastazı olmayanlar III mərhələ xəstəliyi kimi təsnif edilir. Bu dəyişikliklər əvvəlcə ENSAT qrupunun təklif etdiyi dəyişikliklərə uyğundur.

ENSAT Adrenokortikal Karsinoma üzrə Avropa Şəbəkəsinin bir hissəsidir və xəstəliyin yayılmasını müəyyənləşdirmək üçün istifadə olunan təsnifat sistemidir.

ENSAT şişin ölçüsü (T), limfa düyününün tutulması (N) və uzaq metastazların olması (M) kimi amilləri əhatə edən TNM təsnifatının bir variantıdır. Aşağıdakı kimi ümumiləşdirilir:

• T1: Şiş 5 cm-dən kiçikdir
• T2: Şiş 5 cm-dən böyükdür
• T3: Qonşu orqanlara invaziya (yayılma) var və ya invaziya yoxdur, lakin şiş böyük damarlara təmas edir
• T4: Uzaq orqan və ya toxumalara invaziya
• N0: Limfa düyünlərinə yayılma yoxdur
• N1: Limfa düyünlərinə yayılma var
• M0: Uzaq metastaz yoxdur
• M1: Uzaq metastaz var

ENSAT sistemi TNM sistemi ilə birləşdirilərək xəstəliyin mərhələsini müəyyən edir. Məsələn, T2N0M0 yalnız şişin ölçüsü 5 cm-dən böyük olduqda, limfa düyünlərinə və ya uzaq orqanlara metastaz olmadıqda II mərhələ kimi təsnif edilir.

Bu təsnifat sistemi həkimlərə xəstəliyin gedişini təxmin etməkdə və müalicə seçimlərini müəyyənləşdirməkdə kömək edə bilər.

ENSAT təsnifatına əsasən Almaniyadan bildirilmiş 416 yetkin AKK halında 5 illik xəstəliyə spesifik sağqalım göstəriciləri aşağıdakı kimidir:

• I mərhələ – böyrəküstü vəzi ilə məhdudlaşır, yerli invaziya və ya uzaq metastaz yoxdur; şişin ən böyük ölçüsü ≤5 cm (T1N0M0): 82%
• II mərhələ – şiş ölçüsünün >5 cm olduğu, lakin risk amilləri olmayanlarla (T2N0M0) eyni I mərhələ: 61%
• III mərhələ – şişin ölçüsündən asılı olmayaraq aşağıdakı amillərdən ən az biri var: ətraf toxumalara şiş infiltrasiyası (T3), boş venada və ya böyrək venalarında şiş trombu və şiş invaziyası (T4), müsbət limfa düyünləri (N1), lakin uzaq metastaz yoxdur: 50%
• IV mərhələ – uzaq metastazlar: 13%

Uşaqlarda mərhələləndirmə sistemləri böyüklərdən bir qədər fərqlidir. Bu sistemlər üç amilə görə qruplaşdırılır: tam çıxarılmış kiçik şişlər (200 g və ya daha kiçik), tam çıxarılmış böyük şişlər (200 g-dən böyük) və qalıq və ya uzaq metastatik xəstəlik.

Müalicəsi

AKK-nin müalicəsi şişin cərrahi yolla tam çıxarılmasıdır. Potensial olaraq cərrahi çıxarıla bilən I-III mərhələli xəstələr üçün ilkin müalicə kimi tam cərrahi rezeksiya (şişin çıxarılması) tövsiyə olunur. Cərrahiyyədən əvvəl bütün xəstələr şişin sekretor aktivliyini müəyyən etmək üçün tam hormonal qiymətləndirmədən keçməlidir. Cərrahiyyə xüsusən kortizol istehsal edən şişi olan xəstələr üçün mühümdür. Bu xəstələrdə yüngül hiperkortizolizm olsa belə müəyyən dərəcədə hipotalamus-hipofiz-böyrəküstü vəzi (HPA) oxunun basqılanması olur və əməliyyatdan sonrakı adrenal çatışmazlığın qarşısını almaq üçün qlükokortikoid qorunması tələb olunur. Əməliyyatı ixtisaslaşmış referens mərkəzində cərrahlar aparmalıdır.

Cərrahi çıxarıla bilən şişləri olan xəstələrdə əməliyyat zamanı şişin yayılmasının qarşısını almaq və bütün şişin çıxarılmasını təmin etmək üçün ixtisaslaşmış cərrahlar komandası olmalıdır. Əməliyyatdan əvvəl bütün şişin hormonal qiymətləndirilməsi aparılmalıdır. AKK-nin ən mühüm yayılma yolu limfatik drenaj olduğuna görə şübhəli limfa düyünləri çıxarılmalıdır.

Əməliyyatdan Sonrakı Müalicə

Adyuvant (əməliyyatdan sonra qoruyucu) sistemik müalicəyə yanaşma – I–III mərhələ xəstəliyi olanların çoxunda rezeksiya texniki baxımdan mümkün olsa da ehtimalən ilk müraciətdə gizli mikrometastazlar mövcud olduğuna görə bir çoxu üçün tam sağalma təmin etmir. Tam rezeksiya edilmiş AKK-li bütün xəstələrdə adyuvant müalicəyə yanaşmamız xəstəliyin təkrarlanma riskinə əsaslanır:

• Aşağı təkrarlanma riski – Tam rezeksiyadan sonra təkrarlanma riski aşağı olan xəstələrin çoxunda (I–III mərhələ, mikroskopik tam [R0] rezeksiya, Ki-67 ≤ 10 faiz) əlavə adyuvant mitotan əvəzinə müşahidə tövsiyə edirik. Bu xəstələrdə adyuvant mitotan istifadəsi randomizə edilmiş sınaqda təkrarlanmasız və ya ümumi sağqalımı statistik əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdırmayıb. Aşağı riskli xəstəlik meyarlarına uyğun olsa da potensial təkrarlanma riskini düşündürən bəzi xüsusiyyətləri olan xəstələrə adyuvant mitotan tövsiyə olunur. Məsələn, aşağı dərəcəli III mərhələ xəstəliyi olanlar və ya sərhəd mitoz sürəti yaxud Ki-67 balı ilə böyük (>20 cm) II mərhələ şişi olan xəstələr bu qrupa daxildir.
• Yüksək təkrarlanma riski – Tam rezeksiyadan sonra xəstəliyin təkrarlanma riski yüksək olanlarda müşahidə əvəzinə tək adyuvant mitotan (kimyaterapiyasız) tövsiyə olunur. Yüksək təkrarlanma riskini göstərən klinik xüsusiyyətlərə yüksək dərəcəli xəstəlik (Ki-67 > 10 faiz və < 20 faiz və ya 50 böyük böyütmə sahəsində 20-dən yüksək mitoz sayı); natamam rezeksiya edilmiş xəstəlik; əməliyyat zamanı şişin səpilməsi və ya parçalanması; damar və ya kapsul invaziyası olan böyük, aşağı dərəcəli şişlər daxildir.
• Çox yüksək təkrarlanma riski – Erkən təkrarlanma riski çox yüksək olan seçilmiş xəstələrdə (məsələn, çox yüksək Ki-67 boyanması (≥ 20 faiz) və geniş damar invaziyası/boş vena trombu) adətən sisplatin əsaslı kimyaterapiyanın əlavə olunması tövsiyə edilir.

Adyuvant şüa müalicəsinin göstərişləri – Tam rezeksiya edilməmiş AKK-li bütün xəstələrə, digər yüksək təkrarlanma riski olan III mərhələ xəstələrinə, rezeksiya zamanı şiş səpilməsi olanlara və yüksək dərəcəli AKK-si olanlara (50 HPF-də >20 mitoz) adyuvant şüa müalicəsinin (RT) əlavə olunması tövsiyə edilir.

Mitotan Nədir? Təsir Mexanizmi Necədir?

Mitotan adrenokortikal karsinomanın (AKK) müalicəsində istifadə edilən dərmandır və ən təsirli seçimlərdən biridir. Dərman AKK-nin böyüməsini əngəlləyərək və xərçəng hüceyrələrinin istehsal etdiyi hormon səviyyələrini azaldaraq təsir göstərir.

AKK-li xəstələrdə şişlər adətən kortizol kimi hormonlar istehsal edir və bu, bəzi əlamət və şikayətlərə səbəb ola bilər. Mitotan kortizol istehsalını basqılayaraq əlaqəli əlamətləri yüngülləşdirir. Həmçinin şişin böyüməsini ləngidərək və ya dayandıraraq xəstəliyin irəliləməsinin qarşısını ala bilər.

Mitotan müalicə zamanı tez-tez istifadə olunan dərmandır. Əvvəlcə xəstəliyin ağırlığına və şişin ölçüsünə görə doza müəyyən edilir. Müalicənin başlanğıcında xəstəyə daha yüksək dozalar verilir, sonra doza azaldılır. Dərman istifadəsi zamanı xəstələr müntəzəm izlənməlidir. Mitotan bəzi yan təsirlərinə görə ehtiyatla istifadə edilməlidir. Bunlara yuxululuq, depressiya, qaraciyər fermentlərinin artması və qalxanabənzər vəzin funksiyasının azalması daxildir.

Adyuvant mitotan nə qədər müddət verilməlidir? Adyuvant mitotan müalicəsinin optimal müddəti müəyyən edilməyib; müddət xəstəliyin təkrarlanma riskindən, dözümlülükdən və xəstənin hədəf terapevtik mitotan səviyyələrində olduğu maksimum müddətdən asılıdır. Rezeksiya edilmiş, aşağı riskli AKK-li xəstələrin çoxunda müşahidəyə üstünlük verilir. Adyuvant müalicəyə göstərişi olanlar üçün ən azı iki il mitotan hədəflənir.

• Rezeksiya edilmiş, yüksək riskli AKK-li xəstələr üç-beş illik adyuvant müalicə ilə müalicə olunur.

Hədəf mitotan səviyyələri – Adyuvant mitotanın dozası AKK xəstələri arasında fərqli ola bilər. Ümumiyyətlə tövsiyə olunan başlanğıc doza gündə 2-4 qramdır. Mümkünsə terapevtik səviyyələrə çatmaq və toksikliyin qarşısını almaq üçün müalicə zamanı qanda mitotan səviyyəsi izlənməlidir. Mitotan səviyyələri 14 və 20 mcg/mL arasında saxlanılmalıdır.

Adrenal çatışmazlıq üçün qlükokortikoid əvəzlənməsi – Kortizol ifraz edən AKK-nin rezeksiyasından sonra qlükokortikoid əvəzlənməsi tələb olunur. Adyuvant mitotan başlayanda kortizol ifraz etməyən şişi olan xəstələrdə də başlanmalıdır, çünki dərmanın adrenolitik aktivliyi xəstələrin çoxunda adrenal çatışmazlığa səbəb olacaq. Qlükokortikoid əvəzlənməsində deksametazon əvəzinə hidrokortizon istifadə edilir. Mitotan P450 sistemini induksiya edərək kortizol metabolizmini tədricən sürətləndirdiyinə görə fizioloji səviyyədən yüksək dozalar göstərişli olur.

Aldosteron çatışmazlığının müalicəsi – Mitotan sonda aldosteron çatışmazlığına da səbəb ola bilər. Hər ziyarətdə qan təzyiqini, hər üç ayda serum kaliumunu və altı ayda plazma reninini izləməyi tövsiyə edirik. Aldosteron çatışmazlığının klinik və biokimyəvi əlamətləri yarananda fludrokortizon (gündə 0,1–0,3 mg) əlavə edilməsinə başlanır və normal klinik və biokimyəvi göstəriciləri bərpa etmək üçün dozası tənzimlənir.

Müalicədən Sonrakı Müşahidə

Görüntüləmə – Müalicədən sonrakı müşahidəyə iki il ərzində hər üç ayda, sonra beş il ərzində altı ayda bir döş qəfəsi və qarın KT-si daxildir. Müalicədən sonrakı izləmə strategiyasında florodeoksiqlükoza (FDG)-pozitron emissiya tomoqrafiyasının (PET) faydası mübahisəlidir və tətbiqi dəyişir.

Biokimyəvi izləmə – Tam rezeksiya edilmiş, steroid istehsal edən AKK-li xəstələrdə bəzi qruplar xəstələri iki il ərzində üç ayda bir kortizol (səhər hidrokortizon dozasından əvvəl ölçülür), dehidroepiandrosteron sulfat (DHEAS), androstenedion kimi steroid şiş markerləri ilə izləyir. İlkin şişin steroid profilinə görə testosteron, estradiol və ya mineralokortikoid izlənə bilər. Digər qruplarda təkrarlanan xəstəlik sübutu olmadıqca hormon artıqlığı üçün rutin skrininq aparılmır.

İrəliləmiş Mərhələdə AKK Müalicəsi

Rezeksiya edilə bilməyən, təkrarlanan və ya irəliləmiş xəstəlik – Cərrahi çıxarıla bilən, təcrid olunmuş yerli təkrarlayan AKK-li xəstələr üçün tam cərrahi rezeksiya, ardınca mitotan tövsiyə edilir. Məhdud, potensial olaraq rezeksiya edilə bilən qaraciyər və ya ağciyər metastazları olan nadir xəstələrdə, həmçinin nəzarət olunmayan əlamətləri və hormon artıqlığı olan seçilmiş xəstələrdə əməliyyat nəzərdən keçirilə bilər.

• Rezeksiya edilə bilməyən xəstəliyi olanların çoxunda tək mitotan və ya kimyaterapiya əvəzinə mitotan və kimyaterapiya kombinasiyası tövsiyə edilir. Bununla belə tək mitotan aşağı dərəcəli, yavaş irəliləyən və xəstəlik yükü məhdud olan xəstələr üçün məqbul seçimdir.
• Kombinə müalicə alan xəstələrdə etoposid, doksorubisin və sisplatin (EDP) ilə birlikdə mitotan tövsiyə edilir.
• Radiofrekans ablasiyanın göstərişləri – Dəridən keçməklə aparılan radiofrekans ablasiya (RFA), xüsusən şiş diametri <5 cm olduqda rezeksiya edilə bilməyən birincili şişə qısamüddətli yerli nəzarət təmin edə bilər.
• Hormon artıqlığının dərman müalicəsi – Hiperkortizolizmi olan (mitotan almayan və ya hiperkortizolizmi mitotanla nəzarətə alınmayan) xəstələrdə və ya lazım gəldikdə hiperkortizolizmə nəzarət üçün ketokonazolun mitotanla birgə istifadəsi tövsiyə edilir. Qlükoza, kalium səviyyələrinin, qan təzyiqinin və infeksiyaların lazımi nəzarəti də mühümdür.
• Palliativ RT göstərişləri – Yerli irəliləmiş və ya uzaq metastatik xəstəlikdən (məsələn, sümük metastazından) qaynaqlanan əlamətləri yüngülləşdirmək üçün palliativ RT tövsiyə edilir.

İrəliləmiş AKK Müalicəsində Araşdırılan Yeni Yanaşmalar

İrəliləmiş AKK-nin müalicəsi üçün bir çoxu molekulyar hədəfli müalicələr olan bir neçə yeni yanaşma araşdırılır. Bu müalicələr yalnız klinik sınaqlar çərçivəsində, adətən xəstəlik standart müalicələr (məsələn, mitotan və ya EDP-mitotan) zamanı irəlilədikdən sonra qiymətləndirilib.

İmmunoterapiya — Proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü liqandı (PD-L1) bəzi adrenokortikal karsinomalarda (AKK) və onlarla əlaqəli, şişə infiltrasiya edən limfositlərdə ifadə olunur; bu xəstələrdə nəzarət nöqtəsi inhibitoru immunoterapiyasının effektivliyi maraq doğurur. Yüksək mikrosatellit qeyri-sabitliyi (MSI-H) və ya yüksək şiş mutasiya yükü (TMB-H) xaricində AKK müalicəsində immunoterapiyaların araşdırılmasına ehtiyac var.

Pembrolizumab həm böyüklər, həm də pediatrik xəstə qrupunda aparılmış II faza tədqiqatlarında yaxşı təhlükəsizlik profili və 14–50 faiz arasında dəyişən cavab göstəriciləri nümayiş etdirib:

• Açıq, təkqollu II faza tədqiqatında irəliləmiş AKK-si olan 39 yetkin xəstə pembrolizumab ilə müalicə edilib. Çoxu əvvəllər sistemik müalicə (mitotan və ya platin əsaslı kimyaterapiya) almışdı. Təxminən 18 aylıq median izləmədə obyektiv cavab göstəricisi 23 faiz (9 xəstə), median proqressiyasız və ümumi sağqalım müvafiq olaraq 2 və 24 ay idi. Həmçinin yüksək mikrosatellit qeyri-sabitliyi/uyğunsuzluq təmiri çatışmazlığı (MSI-H/MMR-D) olan şişli altı xəstədən ikisində cavab görüldü. Dərəcə ≥3 toksiklik göstəriciləri aşağı idi (13 faiz).
• Başqa açıq, təkqollu II faza tədqiqatında da oxşar nəticələr görüldü. Əvvəlki müalicələrə davamlı AKK-si olan 16 yetkin xəstə (təxminən yarısında kortizol istehsal edən şiş var idi) proqramlaşdırılmış ölüm 1 (PD-1) inhibitoru pembrolizumab ilə müalicə edildi. Təxminən yeddi aylıq izləmədə iki xəstədə (14 faiz) obyektiv cavab, yeddi xəstədə (50 faiz) stabil xəstəlik görüldü. Dərəcə ≥3 toksiklik göstəriciləri aşağı idi (13 faiz); yalnız bir xəstə ağciyər toksikliyinə görə müalicəni dayandırdı.
• Müxtəlif təkrarlayan solid (toxuma/orqan mənşəli) şişləri olan 154 pediatrik xəstənin daxil edildiyi açıq I-II faza pembrolizumab tədqiqatında (KEYNOTE-051) adrenokortikal karsinomalı dörd xəstədən ikisi qismən cavab əldə etdi.

Digər yanaşmalar

IGF1R inhibitorları – AKK-lərin təxminən 80 faizi əsasən IGF-1 reseptoru (IGF1R) vasitəsilə siqnal verdiyi məlum olan insulinəbənzər böyümə faktorunun (IGF) tip 2-sini (IGF-2) həddindən artıq ifadə edir.

IFG1R-ni inhibə edən monoklonal anticisimlər və ya kiçik molekullarla bağlı preklinik və erkən faza tədqiqatları əvvəlcə ümidverici olsa da anti-IGF1R anticismi cixutumumabın sonrakı I-II faza sınağı yalnız məhdud ümumi effektivlik göstərdi. Həmçinin həm IGF1R, həm də insulin reseptorunu hədəfləyən, ağızdan qəbul edilən kiçik molekul linsitinibin plasebo-nəzarətli III faza tədqiqatı irəliləmiş AKK-li xəstələrdə xəstəliksiz və ya ümumi sağqalımda yaxşılaşma göstərmədi. Lakin bu dərmanlarla tək və digər dərmanlarla (məsələn, temsirolimusla) kombinə müalicə alan xəstələrin bir alt qrupunda qismən cavab və xəstəliyin stabilləşməsi müşahidə edildi.

İrəliləmiş AKK-li xəstələrdə IGF1R inhibitorları nəzərdən keçirilsə də gələcək tədqiqatlar hansı xəstələrin bu yanaşmadan faydalana biləcəyini proqnozlaşdıran molekulyar markerləri müəyyənləşdirə bilər.

VEGF inhibitorları – Damar endotelinin böyümə faktoru (VEGF) AKK şiş toxumasında daha çox ifadə olunur və bəzi tədqiqatlar qanda VEGF səviyyəsinin AKK-li xəstələrdə adrenal adenomalı xəstələrdən əhəmiyyətli dərəcədə yüksək olduğunu aşkar edib.

Klinik hal hesabatları antiangiogen dərmanlar talidomid, sorafenib və sunitinibin aktivliyini irəli sürsə də sonrakı II faza sınaqları VEGF inhibitorlarının həm tək (məsələn, aksitinib, sunitinib), həm də kimyaterapiya ilə birgə (məsələn, bevacizumab və kapesitabin; sorafenib və həftəlik paklitaksel) məhdud effektivliyini göstərib.

EGFR inhibitorları – AKK-lərin 80 faizdən çoxunun epidermal böyümə faktoru reseptorunu (EGFR) ifadə etməsi EGFR-ni hədəfləyən dərmanların öyrənilməsi üçün əsas verir. Təəssüf ki, ən azı başqa iki sistemik kimyaterapiya rejimi uğursuz olmuş irəliləmiş AKK-li, qiymətləndirilə bilən 10 xəstənin tədqiqatında kiçik molekullu EGFR inhibitoru erlotinib ilə gemsitabin kombinasiyalı xilasetmə müalicəsi çox az fayda göstərib. Yalnız bir xəstədə kiçik cavab olduğu halda səkkiz xəstədə xəstəlik irəlilədi.

Radionuklid müalicəsi – AKK terapevtik radionuklidlərlə də hədəflənə bilər. Aktiv radionuklid nümunələrinə yod-131-metomidat və (R)-1-[1-(4-[131-I]yodofenil)etil]-1H-imidazol- kimi 11-beta-hidroksilazı hədəfləyən maddələr daxildir. 5-karboksilik turşu azetidinil ([yod-131]-IMAZA).

Xəstəliyin Gedişi Necədir?

Ümumiyyətlə adrenokortikal karsinomada (AKK) xəstəliyin gedişi aqressivdir və 5 illik sağqalım göstəriciləri aşağıdır. Beşillik sağqalım erkən mərhələ xəstəlikdə təxminən 45%–60%, irəliləmiş mərhələdə isə 10%–25% arasındadır. Bununla belə son illərdə AKK-də ümumi sağqalımın artdığını bildirən hesabatlar var.

• MD Anderson Xərçəng Mərkəzində 20 illik dövr ərzində AKK müalicəsi almış 139 yetkin xəstənin 34%-də diaqnoz zamanı uzaq metastaz olmasına baxmayaraq beşillik sağqalım göstəricisi 60% idi.
• Memorial Sloan-Kettering Xərçəng Mərkəzində müalicə edilmiş 113 xəstənin ikinci seriyasında birincili (təkrarlamayan) xəstəlik üçün tam rezeksiya olunanların (68 xəstə) beşillik sağqalımı 55% (median 74 ay) idi.

Nəticə etibarilə adrenokortikal karsinomalar (AKK) funksional olub Kuşinq sindromuna və/və ya virilizasiyaya səbəb ola bilən, yaxud funksional olmayıb qarın kütləsi və ya təsadüfi tapıntı kimi üzə çıxan nadir, çox vaxt aqressiv şişlərdir. Adrenal adenomaların çoxu 4 cm-dən kiçikdir. Əksinə, aşkarlananda AKK-lərin çoxunun diametri 4 cm-dən böyükdür. Kortikal adenomaların lipidlərlə zəngin olması KT müayinəsində bu xoşxassəli şişi karsinomadan ayırmağa kömək edir. Diaqnoz zamanı AKK-li yetkin xəstələrin təxminən 50 faizində nisbətən irəliləmiş xəstəlik olur.