რა არის ადრენოკორტიკალური კარცინომა (თირკმელზედა ჯირკვლის კიბო)? როგორ მკურნალობენ?

თირკმელზედა ჯირკვლები თირკმლების ზემოთ მდებარე ენდოკრინული (ჰორმონული) ჯირკვლებია, რომლებიც მნიშვნელოვან ჰორმონებს — კორტიზოლს, ალდოსტერონსა და სასქესო ჰორმონებს — წარმოქმნის. ადრენოკორტიკალური კარცინომები ამ ჯირკვლების უჯრედებიდან წარმოქმნილი იშვიათი კიბოებია.

ადრენალური (თირკმელზედა) ჯირკვლის ცალმხრივი სიმსივნეები ან მასები ხშირია. ისინი სხვადასხვა ჯგუფად იყოფა: ფუნქციური (ჰორმონის გამომყოფი) ან ჩუმი, კეთილთვისებიანი ან ავთვისებიანი.

• ადრენოკორტიკალური სიმსივნეების უმეტესობა კეთილთვისებიანი, არაფუნქციური ადენომებია, რომლებიც მუცლის გამოსახულებით კვლევებში შემთხვევით ვლინდება.
• ამ კეთილთვისებიან ადენომებს ჰორმონების გამოყოფით კუშინგის სინდრომის, პირველადი ალდოსტერონიზმის ან, ბევრად იშვიათად, ვირილიზაციის (ჭარბთმიანობის) გამოწვევა შეუძლია.
• ადრენოკორტიკალური კარცინომები (თირკმელზედა ჯირკვლის კიბოები) იშვიათი, ხშირად აგრესიული სიმსივნეებია; ისინი შეიძლება ფუნქციური იყოს და კუშინგის სინდრომს და/ან ვირილიზაციას იწვევდეს, ან უსიმპტომოდ მიმდინარეობდეს და მუცლის გამოსახულებით კვლევებში შემთხვევით გამოვლინდეს.
• ფეოქრომოციტომები თირკმელზედა ჯირკვლის ცენტრში მდებარე ტვინოვანი შრის ქრომაფინული უჯრედებიდან წარმოქმნილი, კატექოლამინების გამომყოფი სიმსივნეებია. ისინი შეიძლება კეთილთვისებიანი ან ავთვისებიანი (კიბო) იყოს.

შენიშვნა: ვირილიზაცია არის ქალისთვის უჩვეულო მამაკაცური ფიზიკური ნიშნების განვითარება მამაკაცური ჰორმონების — ანდროგენების — დონის მომატების გამო.

რა არის ადრენოკორტიკალური (თირკმელზედა ჯირკვლის ქერქის) კარცინომა?

ადრენოკორტიკალური კარცინომა (AKK), იშვიათი და აგრესიული ბიოლოგიის მქონე კიბოა, რომელიც თირკმელზედა ჯირკვლის ქერქოვან ნაწილში იწყება. ამ კიბომ შეიძლება იმოქმედოს კორტიზოლის — თირკმელზედა ჯირკვლის მიერ გამოყოფილი ერთ-ერთი ჰორმონის — წარმოქმნაზე. AKK ხშირად შემთხვევით, სხვა მიზეზით ჩატარებულ გამოსახულებით კვლევებში ვლინდება. პათოლოგიის პასუხებში შეიძლება თირკმელზედა ჯირკვლის ქერქის კიბოს სახელწოდებითაც შეგხვდეთ.

ყოველწლიურად მილიონ მოსახლეზე დაახლოებით ერთიდან ორ ადამიანს ადრენოკორტიკალური კარცინომა (AKK) უდგინდება. თუმცა სამხრეთ ბრაზილიის ბავშვებში, სადაც ზოგი გარემო და გენეტიკური რისკფაქტორია გამოვლენილი, სიხშირე დაახლოებით 10-ჯერ მაღალია.

AKK ნებისმიერ ასაკში შეიძლება განვითარდეს, თუმცა ასაკობრივი განაწილება ხასიათდება პიკებით ხუთ წლამდე და ცხოვრების მეოთხე-მეხუთე ათწლეულებში (40-იან და 50-იან წლებში). ზოგადად, დაავადება მოზრდილებში ბავშვებზე სწრაფად პროგრესირებს.

ქალებს AKK მამაკაცებზე ხშირად უვითარდებათ (1,5-დან 2,5-ჯერ მეტად).,

მიზეზები

ადრენოკორტიკალური კარცინომების უმეტესობა სპონტანური დაავადებაა, თუმცა ზოგი მემკვიდრეობითი კიბოს სინდრომის ნაწილად შეიძლება განისაზღვროს. ასეთებია ლი-ფრაუმენის სინდრომი, ბეკვით-ვიდემანის სინდრომი და მრავლობითი ენდოკრინული ნეოპლაზია, ტიპი 1 (MEN1). ლი-ფრაუმენის სინდრომი აუტოსომურ-დომინანტური (დომინანტური) დაავადებაა და 17p ქრომოსომაზე TP53 სიმსივნის სუპრესორი გენის მუტაციებს უკავშირდება. ბეკვით-ვიდემანის სინდრომი კი 11p15-ის ცვლილებებთანაა დაკავშირებული. MEN1 დაკავშირებულია 11q ქრომოსომაზე MEN1 გენის ინაქტივაციურ მუტაციებთან.

სპორადული (არამემკვიდრეობითი) ადრენოკორტიკალური კარცინომების მოლეკულური მექანიზმები ისე კარგად დახასიათებული არ არის, როგორც ზემოთ აღწერილი გენეტიკური სინდრომების უმეტესობისა. თუმცა კოლორექტალური კიბოსთვის აღწერილი სიმსივნის მრავალსაფეხურიანი პროგრესირების მოდელის მსგავსი მოდელი ადრენოკორტიკალური კარცინომებისთვისაც არის შემოთავაზებული.

TP53 ადამიანის კიბოებში ერთ-ერთი ყველაზე ხშირად მუტირებული გენია. სპორადულ ადრენოკორტიკალურ კარცინომებში 17p13 ლოკუსში ჰეტეროზიგოტურობის ხშირი დაკარგვა TP53 სიმსივნის სუპრესორი გენის როლზე მიუთითებს. თუმცა 17p13-ზე ჰეტეროზიგოტურობის დაკარგვის მხოლოდ დაახლოებით მესამედს ახლავს TP53 მუტაცია. ეს ამ ლოკუსში სხვა, ჯერ უცნობი სუპრესორი გენის არსებობაზე მიანიშნებს.

ზოგ ადრენოკორტიკალურ კარცინომაში ბეკვით-ვიდემანის სინდრომისთვის დამახასიათებელი 11p15 ცვლილებებიც შეიძლება მონაწილეობდეს. ამასთან, ადრენოკორტიკალურ კარცინომებში აღმოჩენილია CTNNB1 გენის აქტივაციური მუტაციები და ცვლილებები სხვადასხვა გენში, მათ შორის ZNRF3, PRKAR1A, RPL22, TERF2, CCNE1 და NF1.

სიმპტომები

ადრენოკორტიკალური კიბოს (AKK) მქონე პაციენტთა დაახლოებით 60%-ს ჰორმონების სიჭარბის სინდრომი უვლინდება. ჰორმონის გამომყოფი AKK-ის მქონე მოზრდილებს, ჩვეულებრივ, მხოლოდ კუშინგის სინდრომი (45%) ან გლუკოკორტიკოიდებისა და ანდროგენების ჭარბი წარმოქმნით გამოწვეული კუშინგისა და ვირილიზაციის შერეული სინდრომი (25%) აღენიშნებათ. კუშინგის სინდრომის მქონე პაციენტებში ქირურგიული ან ქიმიოთერაპიული მკურნალობისას ინფექციებისა და მეტაბოლური ან სისხლძარღვოვანი გართულებების რისკი იზრდება.

გლუკოკორტიკოიდების სიჭარბესთან დაკავშირებული კლინიკური ნიშნები, მაგალითად წონის მატება, სისუსტე და უძილობა, ჩვეულებრივ, ძალიან სწრაფად ვითარდება (3-6 თვეში). ანდროგენების ჭარბი გამოყოფის მქონე პაციენტებს შეიძლება არ ჰქონდეთ გლუკოკორტიკოიდების სიჭარბის ტიპური კატაბოლური ეფექტები (კუნთებისა და კანის ატროფია).

AKK-ის სიმპტომების უმეტესობა მზარდი სიმსივნეებითაა გამოწვეული (მაგალითად, მუცლის ან ფერდის ტკივილი), ან სხვა მიზეზით ჩატარებულ რადიოლოგიურ კვლევაში შემთხვევით გამოვლენილ თირკმელზედა მასებთან ერთად ვლინდება.

დიაგნოსტიკა

პაციენტთა 50%-ზე მეტში AKK სხვა მიზეზით ჩატარებული გამოსახულებითი კვლევისას შემთხვევით ვლინდება.

AKK-ის დიაგნოსტიკისთვის რეკომენდებულია ჰორმონული შეფასება.

AKK-ის დიაგნოსტიკისას ჰორმონული შეფასება შეიძლება მოიცავდეს:

1. შრატის კორტიზოლის დონეს: მაღალი დონე შეიძლება კუშინგის სინდრომზე მიუთითებდეს; ცნობილია, რომ ზოგი AKK კორტიზოლს გამოყოფს.
2. შრატის ალდოსტერონისა და რენინის დონეებს: მაღალი ალდოსტერონი და დაბალი რენინი შეიძლება კონის სინდრომად ცნობილ დაავადებაზე მიანიშნებდეს; ზოგი AKK ალდოსტერონს გამოყოფს.
3. შრატის ანდროგენებს: ვირილიზაციის სიმპტომების მქონე პაციენტებში ანდროგენების დონე ფასდება. ზოგი AKK ანდროგენებსაც გამოყოფს.
4. შრატის ესტროგენისა და პროგესტერონის დონეებს: ზოგ AKK-ს ესტროგენისა და პროგესტერონის გამოყოფაც შეუძლია.

ამ ჰორმონულ დონეებთან ერთად ცნობილია, რომ ზოგი AKK ჰორმონს არ გამოყოფს. ასეთ შემთხვევაში ჰორმონული ტესტები შეიძლება ნორმალური იყოს და AKK-ის დიაგნოზი სიმსივნის ბიოფსიითა და ჰისტოპათოლოგიური კვლევით დადასტურდეს.

AKK-ის სტადიის განსაზღვრისთვის ზოგი რადიოლოგიური მეთოდი და, განსაკუთრებით, PET-CT სკანირება შეიძლება გამოიყენებოდეს.

AKK-ის ბიოფსია, სიმსივნის მდებარეობის, ზომისა და პაციენტის მდგომარეობის მიხედვით სხვადასხვა მეთოდით შეიძლება ჩატარდეს. მათ შორისაა წვრილნემსიანი ასპირაციული ბიოფსია (İİAB), tru-cut ბიოფსია, ღია ან დახურული ქირურგიული ბიოფსია. İİAB AKK-ის დიაგნოსტიკაში ყველაზე ხშირად გამოყენებული მეთოდია და მცირე სიმსივნეების გამოვლენაში მეტად სასარგებლოა. თუმცა დიდი სიმსივნისას და მაშინ, როცა მისი სრული მოცილებაა საჭირო, უპირატესობა ღია ქირურგიულ ბიოფსიას ან რეზექციას შეიძლება მიენიჭოს.

ჰისტოპათოლოგიური კვლევა, ბიოფსიის ნიმუშის დიაგნოსტიკურ შეფასებას უზრუნველყოფს. AKK პაციენტების სიმსივნეებს აქვს გარკვეული ჰისტოპათოლოგიური ნიშნები, რომლებიც ავთვისებიანობაზე მიუთითებს. მათ შორის შეიძლება იყოს მაღალი მიტოზური ინდექსი, ბირთვული ატიპია, ნეკროზი და არტერიული ინვაზია. ამასთან, სიმსივნეში ჰორმონის წარმომქმნელი უჯრედების არსებობაც დიაგნოსტიკურად მნიშვნელოვანია; მათი ამოცნობა იმუნოჰისტოქიმიური მეთოდებით შეიძლება.

AKK-ის ჰისტოპათოლოგიური კლასიფიკაცია სიმსივნის სტრუქტურულ თავისებურებებსა და ავთვისებიანობის ხარისხს ეფუძნება. ყველაზე ხშირად გამოყენებულ მეთოდს Weiss-ის ქულა ეწოდება და იგი სიმსივნის ქსოვილოვან მახასიათებლებს ეყრდნობა. Weiss-ის ქულა გამოიყენება როგორც AKK-ის ავთვისებიანობის ხარისხის, ისე დაავადების პროგნოზის შესაფასებლად.

შეჯამების სახით, AKK-ის ბიოფსია სიმსივნის სწორი დიაგნოზისა და კლასიფიკაციისთვის ძალიან მნიშვნელოვანია. ბიოფსიის მეთოდი და ჰისტოპათოლოგიური კვლევა სიმსივნის ზომის, მდებარეობისა და ავთვისებიანობის ხარისხის მიხედვით განისაზღვრება. კვლევის შედეგად შესაძლებელია ავთვისებიანობის ხარისხისა და პროგნოზის განსაზღვრა.

სტადირება

ადრენოკორტიკალური კიბოსთვის სტადირების სხვადასხვა სისტემა არსებობს.

მოზრდილებში გამოიყენება 2018 წელს გამოსაყენებლად კიბოს ამერიკული გაერთიანებული კომიტეტის (AJCC) / კიბოს კონტროლის საერთაშორისო კავშირის (UICC) მიერ განახლებული სიმსივნის, კვანძისა და მეტასტაზის (TNM) მე-8 სტადირების სისტემა. TNM კლასიფიკაციის განსაზღვრებები თავდაპირველად, 2004 წელს, UICC-ის / ჯანმრთელობის მსოფლიო ორგანიზაციის (DSÖ) მიერ შემოთავაზებულის იდენტურია. TNM სისტემის მერვე გამოცემაში, წინა, 2004 წლის AJCC/UICC კლასიფიკაციასთან შედარებით, IV სტადია მხოლოდ შორეული მეტასტაზების მქონე პაციენტებს მოიცავს; ადგილობრივი ან მეზობელი ორგანოების ინვაზიის (T3 ან T4), მაგრამ შორეული მეტასტაზების გარეშე შემთხვევები კი III სტადიად კლასიფიცირდება. ეს ცვლილებები შეესაბამება თავდაპირველად ENSAT ჯგუფის მიერ შეთავაზებულ ცვლილებებს.

ENSAT ადრენოკორტიკალური კარცინომის ევროპული ქსელის ნაწილია და დაავადების გავრცელების განსაზღვრისთვის გამოყენებული კლასიფიკაციის სისტემაა.

ENSAT არის TNM კლასიფიკაციის ვარიანტი, რომელიც მოიცავს სიმსივნის ზომას (T), ლიმფური კვანძების ჩართვას (N) და შორეული მეტასტაზების არსებობას (M). იგი ქვემოთაა შეჯამებული:

• T1: სიმსივნე 5 cm-ზე მცირეა
• T2: სიმსივნე 5 cm-ზე დიდია
• T3: არის მეზობელი ორგანოების ინვაზია (გავრცელება), ან ინვაზია არ არის, მაგრამ სიმსივნე მსხვილ სისხლძარღვებს ეხება
• T4: შორეულ ორგანოებში ან ქსოვილებში ინვაზია
• N0: ლიმფურ კვანძებში გავრცელება არ არის
• N1: ლიმფურ კვანძებში გავრცელება არის
• M0: შორეული მეტასტაზი არ არის
• M1: შორეული მეტასტაზი არის

ENSAT სისტემა TNM სისტემასთან ერთად დაავადების სტადიას განსაზღვრავს. მაგალითად, T2N0M0 II სტადიად კლასიფიცირდება, როდესაც მხოლოდ სიმსივნის ზომაა 5 cm-ზე მეტი და ლიმფურ კვანძებსა თუ შორეულ ორგანოებში მეტასტაზი არ არის.

ამ კლასიფიკაციამ ექიმებს შეიძლება დაავადების მიმდინარეობის პროგნოზირებასა და მკურნალობის ვარიანტების შერჩევაში დაეხმაროს.

ENSAT კლასიფიკაციის საფუძველზე, გერმანიიდან აღწერილ 416 მოზრდილ AKK შემთხვევაში, დაავადებასპეციფიკური 5-წლიანი გადარჩენის მაჩვენებლები შემდეგია:

• I სტადია — მხოლოდ თირკმელზედა ჯირკვალში, ადგილობრივი ინვაზიისა და შორეული მეტასტაზების გარეშე; სიმსივნის უდიდესი ზომა ≤5 cm (T1N0M0): 82%
• II სტადია — იგივე I სტადია, თუმცა სიმსივნის ზომა >5 cm და რისკფაქტორები არ არის (T2N0M0): 61%
• III სტადია — სიმსივნის ნებისმიერი ზომა ქვემოთ ჩამოთვლილიდან სულ მცირე ერთი ფაქტორით: გარშემო ქსოვილებში სიმსივნური ინფილტრაცია (T3), ღრუ ვენაში ან თირკმლის ვენებში სიმსივნური თრომბი და სიმსივნის ინვაზია (T4), დადებითი ლიმფური კვანძები (N1), თუმცა შორეული მეტასტაზების გარეშე: 50%
• IV სტადია — შორეული მეტასტაზები: 13%

ბავშვებში სტადირების სისტემები მოზრდილებისგან ოდნავ განსხვავდება. ისინი სამი ფაქტორის მიხედვით იყოფა: სრულად მოცილებული მცირე სიმსივნეები (200 g ან ნაკლები), სრულად მოცილებული დიდი სიმსივნეები (200 g-ზე მეტი) და ნარჩენი ან შორეული მეტასტაზური დაავადება.

მკურნალობა

AKK-ის მკურნალობა სიმსივნის ქირურგიული სრული მოცილებაა. პოტენციურად რეზექტაბელური I-III სტადიის პაციენტებისთვის საწყის მკურნალობად სრული ქირურგიული რეზექციაა (სიმსივნის მოცილება) რეკომენდებული. ოპერაციამდე ყველა პაციენტს სიმსივნის სეკრეტორული აქტივობის დასადგენად სრული ჰორმონული შეფასება უნდა ჩაუტარდეს. ქირურგია განსაკუთრებით მნიშვნელოვანია კორტიზოლის გამომყოფი სიმსივნის მქონე პაციენტებისთვის. მათ მსუბუქი ჰიპერკორტიზოლიზმის შემთხვევაშიც ჰიპოთალამუს-ჰიპოფიზ-თირკმელზედა ღერძის (HPA) გარკვეული დათრგუნვა აქვთ და ოპერაციის შემდგომი თირკმელზედა უკმარისობის ასაცილებლად გლუკოკორტიკოიდებით დაცვა სჭირდებათ. ოპერაცია სპეციალიზებული რეფერალური ცენტრის ქირურგებმა უნდა ჩაატარონ.

რეზექტაბელური სიმსივნის მქონე პაციენტების ოპერაციისას საჭიროა სპეციალიზებული ქირურგიული გუნდი, რათა გავრცელება აღიკვეთოს და სიმსივნე მთლიანად მოიცილოს. ოპერაციამდე სიმსივნის სრული ჰორმონული შეფასება უნდა ჩატარდეს. რადგან AKK-ის გავრცელების ყველაზე მნიშვნელოვანი გზა ლიმფური დრენაჟია, საეჭვო ლიმფური კვანძები უნდა ამოიკვეთოს.

მკურნალობა ოპერაციის შემდეგ

მიდგომა ადიუვანტური (ოპერაციის შემდგომი დამცავი) სისტემური მკურნალობისადმი – I-დან III სტადიის მქონე პაციენტთა უმეტესობაში რეზექცია ტექნიკურად შესაძლებელია, თუმცა ბევრისთვის კურაციული (სრული განკურნების მომტანი) არ არის, რადგან პირველივე მიმართვისას სავარაუდოდ ფარული მიკრომეტასტაზებია. სრულად რეზეცირებული AKK-ის მქონე ყველა პაციენტისთვის ადიუვანტური მკურნალობისადმი ჩვენი მიდგომა დაავადების რეციდივის რისკს ეფუძნება:

• რეციდივის დაბალი რისკი – სრული რეზექციის შემდეგ რეციდივის (განმეორების) დაბალი რისკის მქონე პაციენტთა უმეტესობისთვის (I-დან III სტადია, მიკროსკოპულად სრული [R0] რეზექცია, Ki-67 ≤ 10 პროცენტი) დამატებითი ადიუვანტური მიტოტანის ნაცვლად დაკვირვებას ვურჩევთ. ამ ჯგუფში ადიუვანტურმა მიტოტანმა რანდომიზებულ კვლევაში რეციდივის გარეშე ან საერთო გადარჩენის სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება არ აჩვენა. ადიუვანტური მიტოტანი რეკომენდებულია მათთვის, ვინც დაბალი რისკის კრიტერიუმებს აკმაყოფილებს, მაგრამ რეციდივის შესაძლო რისკზე მიმანიშნებელი ზოგი ნიშანიც აქვს. მაგალითებია III სტადიის დაბალი ხარისხის დაავადება ან დიდი (>20 cm) II სტადიის სიმსივნე საზღვრული მიტოზური სიხშირით ან Ki-67 ქულით.
• რეციდივის მაღალი რისკი – სრული რეზექციის შემდეგ დაავადების რეციდივის მაღალი რისკისას დაკვირვების ნაცვლად მხოლოდ ადიუვანტური მიტოტანია (ქიმიოთერაპიის გარეშე) რეკომენდებული. მაღალი რისკის კლინიკური ნიშნებია მაღალი ხარისხის დაავადება (Ki-67 > 10 პროცენტი და < 20 პროცენტი ან 50 დიდი გადიდების მხედველობის ველზე 20-ზე მეტი მიტოზური სიხშირე); არასრულად რეზეცირებული დაავადება; ოპერაციისას სიმსივნის ჩაშლა ან გახეთქვა; და დიდი, დაბალი ხარისხის სიმსივნეები სისხლძარღვოვანი ან კაფსულის ინვაზიით.
• რეციდივის ძალიან მაღალი რისკი – ადრეული რეციდივის ძალიან მაღალი რისკის მქონე შერჩეულ პაციენტებში (მაგალითად, ძალიან მაღალი Ki-67 შეღებვით (≥ 20 პროცენტი) და ფართო სისხლძარღვოვანი ინვაზიით/ღრუ ვენის თრომბით) ჩვეულებრივ, ცისპლატინზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპიის დამატებაა რეკომენდებული.

ადიუვანტური სხივური თერაპიის ჩვენებები – ადიუვანტური სხივური თერაპიის (RT) დამატებაა რეკომენდებული არასრულად რეზეცირებული AKK-ის მქონე ყველა პაციენტისთვის, III სტადიისა და რეციდივის სხვა მაღალი რისკის მქონეთათვის, რეზექციისას სიმსივნის ჩაშლის შემთხვევებში და მაღალი ხარისხის AKK-ის დროს (50 HPF-ზე >20 მიტოზური ფიგურა).

რა არის მიტოტანი? როგორია მისი მოქმედების მექანიზმი?

მიტოტანი ადრენოკორტიკალური კარცინომის (AKK) სამკურნალო პრეპარატია და ერთ-ერთი ყველაზე ეფექტიანი ვარიანტია. იგი AKK-ის ზრდის შეფერხებითა და კიბოს უჯრედების მიერ წარმოქმნილი ჰორმონების დონის შემცირებით მოქმედებს.

AKK პაციენტებში სიმსივნეები ხშირად კორტიზოლის მსგავს ჰორმონებს წარმოქმნის, რაც ზოგი სიმპტომისა და ჩივილის გაჩენას იწვევს. მიტოტანი კორტიზოლის წარმოქმნის დათრგუნვით შესაბამის სიმპტომებს ამსუბუქებს. მას ასევე შეუძლია სიმსივნის ზრდის შენელებით ან შეჩერებით დაავადების პროგრესირება აღკვეთოს.

მიტოტანი მკურნალობისას ხშირად გამოყენებული პრეპარატია. თავდაპირველად დოზა დაავადების სიმძიმისა და სიმსივნის ზომის მიხედვით განისაზღვრება. მკურნალობის პირველ ეტაპზე პაციენტს უფრო მაღალი დოზები ეძლევა, შემდეგ კი დოზა მცირდება. მიღებისას აუცილებელია რეგულარული კონტროლი. ზოგი გვერდითი მოვლენის გამო მიტოტანი სიფრთხილით უნდა გამოიყენებოდეს. მათ შორისაა ძილიანობა, დეპრესია, ღვიძლის ფერმენტების მომატება და ფარისებრი ჯირკვლის ფუნქციის დაქვეითება.

რამდენ ხანს უნდა გაგრძელდეს ადიუვანტური მიტოტანი? ადიუვანტური მიტოტანის ოპტიმალური ხანგრძლივობა განსაზღვრული არ არის და დაავადების რეციდივის რისკზე, ამტანობასა და პაციენტის მიერ სამიზნე თერაპიული დონის მიღწევის მაქსიმალურ დროზეა დამოკიდებული. რეზეცირებული დაბალი რისკის AKK-ის მქონე პაციენტთა უმეტესობაში უპირატესობა დაკვირვებას ენიჭება. ადიუვანტური მკურნალობის ჩვენებისას მიზანია მიტოტანის სულ მცირე ორი წელი მიღება.

• რეზეცირებული მაღალი რისკის AKK-ის მქონე პაციენტები სამიდან ხუთ წლამდე ადიუვანტურ მკურნალობას იღებენ.

მიტოტანის სამიზნე დონეები – ადიუვანტური მიტოტანის დოზა AKK პაციენტებში შეიძლება განსხვავდებოდეს. ჩვეულებრივ, რეკომენდებული საწყისი დოზა დღეში 2-4 გრამია. შეძლებისდაგვარად, თერაპიული დონის მისაღწევად და ტოქსიკურობის თავიდან ასაცილებლად მკურნალობა სისხლში მიტოტანის დონის კონტროლით უნდა ჩატარდეს. მიტოტანის დონე 14-სა და 20 mcg/mL-ს შორის უნდა შენარჩუნდეს.

გლუკოკორტიკოიდებით ჩანაცვლება თირკმელზედა ჯირკვლის უკმარისობისას – კორტიზოლის გამომყოფი AKK-ის რეზექციის შემდეგ აუცილებელია გლუკოკორტიკოიდებით ჩანაცვლება. ადიუვანტური მიტოტანის დაწყებისას იგი კორტიზოლის არგამომყოფი სიმსივნის მქონე პაციენტებშიც უნდა დაიწყოს, რადგან პრეპარატის ადრენოლიზური მოქმედება უმრავლესობაში თირკმელზედა უკმარისობას გამოიწვევს. ჩანაცვლებისთვის დექსამეტაზონის ნაცვლად ჰიდროკორტიზონი გამოიყენება. რადგან მიტოტანი P450 სისტემის ინდუქციით კორტიზოლის მეტაბოლიზმს თანდათან აჩქარებს, სუპრაფიზიოლოგიური დოზები ნაჩვენები ხდება.

ალდოსტერონის დეფიციტის მკურნალობა – მიტოტანმა საბოლოოდ ალდოსტერონის დეფიციტიც შეიძლება გამოიწვიოს. ვურჩევთ წნევის კონტროლს ყოველ ვიზიტზე, შრატის კალიუმის შემოწმებას ყოველ სამ თვეში და პლაზმის რენინისას ყოველ ექვს თვეში. ალდოსტერონის დეფიციტის კლინიკური და ბიოქიმიური ნიშნების გაჩენისას იწყება ფლუდროკორტიზონის დამატება (დღეში 0,1-დან 0,3 mg-მდე) და დოზა ნორმალური კლინიკური და ბიოქიმიური პარამეტრების აღსადგენად რეგულირდება.

მეთვალყურეობა მკურნალობის შემდეგ

გამოსახულებითი კვლევები – მკურნალობის შემდგომი მეთვალყურეობა მოიცავს გულმკერდისა და მუცლის კომპიუტერულ ტომოგრაფიას (BT) ორი წლის განმავლობაში ყოველ სამ თვეში, შემდეგ კი ხუთი წლის განმავლობაში ყოველ ექვს თვეში. შემდგომი დაკვირვების სტრატეგიაში ფლუოროდეოქსიგლუკოზა (FDG)-პოზიტრონული ემისიური ტომოგრაფიის (PET) სარგებელი სადავოა და პრაქტიკა განსხვავდება.

ბიოქიმიური მონიტორინგი – სრულად რეზეცირებული, სტეროიდების გამომყოფი AKK-ის მქონე პაციენტებში ზოგი ჯგუფი ორი წლის განმავლობაში ყოველ სამ თვეში სტეროიდულ სიმსივნურ მარკერებს აკონტროლებს: კორტიზოლს (იზომება დილით, ჰიდროკორტიზონის დოზამდე), დეჰიდროეპიანდროსტერონის სულფატს (DHEAS) და ანდროსტენდიონს. საწყისი სიმსივნის სტეროიდული პროფილის მიხედვით შეიძლება ტესტოსტერონის, ესტრადიოლის ან მინერალოკორტიკოიდის კონტროლი. სხვა ჯგუფებში, რეციდივის მტკიცებულების გარეშე, ჰორმონების სიჭარბეზე რუტინული სკრინინგი არ ტარდება.

შორსწასული AKK-ის მკურნალობა

არარეზექტაბელური, რეციდიული ან პროგრესირებული დაავადება – იზოლირებული, რეგიონულად რეციდიული AKK-ის მქონე პაციენტებში, როცა სიმსივნის ქირურგიული მოცილება შესაძლებელია, რეკომენდებულია სრული ქირურგიული რეზექცია და შემდეგ მიტოტანი. ოპერაცია შეიძლება განიხილებოდეს იშვიათ შემთხვევებშიც, როდესაც ღვიძლის ან ფილტვის შეზღუდული, პოტენციურად რეზექტაბელური მეტასტაზებია, ასევე შერჩეულ პაციენტებში უკონტროლო სიმპტომებითა და ჰორმონების სიჭარბით.

• არარეზექტაბელური დაავადების მქონე პაციენტთა უმეტესობაში მხოლოდ მიტოტანის ან ქიმიოთერაპიის ნაცვლად რეკომენდებულია მათი კომბინაცია — მიტოტანი და ქიმიოთერაპია. თუმცა მხოლოდ მიტოტანი გონივრული ვარიანტია დაბალი ხარისხის, ნელა პროგრესირებადი და შეზღუდული დაავადების ტვირთის მქონეთათვის.
• კომბინირებული მკურნალობის მიმღები პაციენტებისთვის მიტოტანი ეტოპოზიდთან, დოქსორუბიცინსა და ცისპლატინთან (EDP) ერთადაა რეკომენდებული.
• რადიოსიხშირული აბლაციის ჩვენებები – პერკუტანულ რადიოსიხშირულ აბლაციას (RFA) არარეზექტაბელური პირველადი სიმსივნის ხანმოკლე ადგილობრივი კონტროლი შეუძლია, განსაკუთრებით მაშინ, როცა დიამეტრი <5 cm-ია.
• ჰორმონების სიჭარბის მედიკამენტური მკურნალობა – ჰიპერკორტიზოლიზმის მქონე პაციენტებში (რომლებიც მიტოტანს არ იღებენ ან რომელთა ჰიპერკორტიზოლიზმს მიტოტანი ვერ აკონტროლებს), ან საჭიროებისას ჰიპერკორტიზოლიზმის საკონტროლოდ, რეკომენდებულია კეტოკონაზოლისა და მიტოტანის კომბინირებული გამოყენება. ასევე მნიშვნელოვანია გლუკოზის, კალიუმის, წნევისა და ინფექციების სათანადო კონტროლი.
• პალიატიური RT-ის ჩვენებები – პალიატიური RT რეკომენდებულია ადგილობრივად შორსწასული ან შორეული მეტასტაზური დაავადებით (მაგალითად, ძვლის მეტასტაზით) გამოწვეული სიმპტომების შესამსუბუქებლად.

შორსწასული AKK-ის მკურნალობაში შესწავლილი ახალი მიდგომები

შორსწასული AKK-ის სამკურნალოდ რამდენიმე ახალი მიდგომა შეისწავლება, რომელთა უმეტესობაც მოლეკულურ მიზნობრივ მკურნალობას წარმოადგენს. ისინი მხოლოდ კლინიკურ კვლევებში შეფასდა, ჩვეულებრივ, სტანდარტულ მკურნალობაზე (მაგალითად, მიტოტანზე ან EDP-მიტოტანზე) დაავადების პროგრესირების შემდეგ.

იმუნოთერაპია — დაპროგრამებული უჯრედული სიკვდილის ლიგანდი (PD-L1) ზოგ ადრენოკორტიკალურ კარცინომასა (AKK) და მასში ინფილტრირებულ ლიმფოციტებში ექსპრესირდება; ამ პაციენტებში საკონტროლო წერტილის ინჰიბიტორებით იმუნოთერაპიის ეფექტიანობა ინტერესს იწვევს. მაღალი მიკროსატელიტური არასტაბილურობის (MSI-H) ან მაღალი სიმსივნური მუტაციური ტვირთის (TMB-H) შემთხვევების გარდა, AKK-ის მკურნალობაში იმუნოთერაპიების დამატებითი კვლევაა საჭირო.

მოზრდილებსა და პედიატრიულ პაციენტებში ჩატარებულ ფაზა II-ის კვლევებში პემბროლიზუმაბმა უსაფრთხოების კარგი პროფილი და 14-დან 50 პროცენტამდე პასუხის მაჩვენებლები აჩვენა:

• ღია, ერთჯგუფიან ფაზა II-ის კვლევაში შორსწასული AKK-ის მქონე 39 მოზრდილ პაციენტს პემბროლიზუმაბით მკურნალობდნენ. უმეტესობას მანამდე სისტემური მკურნალობა (მიტოტანი ან პლატინაზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპია) ჰქონდა მიღებული. დაახლოებით 18-თვიანი მედიანური დაკვირვებისას ობიექტური პასუხის მაჩვენებელი 23 პროცენტი (9 პაციენტი) იყო; პროგრესირების გარეშე და საერთო გადარჩენის მედიანები, შესაბამისად, 2 და 24 თვე იყო. ამასთან, მაღალი მიკროსატელიტური არასტაბილურობის/შეუსაბამობათა რეპარაციის დეფიციტის (MSI-H/MMR-D) მქონე ექვსი პაციენტიდან ორში პასუხი გამოვლინდა. ≥3 ხარისხის ტოქსიკურობის მაჩვენებელი დაბალი იყო (13 პროცენტი).
• მსგავსი შედეგები სხვა ღია, ერთჯგუფიან ფაზა II-ის კვლევაშიც გამოვლინდა. წინა მკურნალობისადმი რეზისტენტული AKK-ის მქონე 16 მოზრდილი პაციენტი (დაახლოებით ნახევარს კორტიზოლის გამომყოფი სიმსივნე ჰქონდა) დაპროგრამებული სიკვდილის 1 (PD-1) ინჰიბიტორით, პემბროლიზუმაბით, მკურნალობდა. დაახლოებით შვიდთვიანი დაკვირვებისას ორ პაციენტში (14 პროცენტი) ობიექტური პასუხი, შვიდში კი (50 პროცენტი) სტაბილური დაავადება გამოვლინდა. ≥3 ხარისხის ტოქსიკურობის მაჩვენებელი დაბალი იყო (13 პროცენტი); მხოლოდ ერთმა პაციენტმა შეწყვიტა მკურნალობა ფილტვის ტოქსიკურობის გამო.
• პემბროლიზუმაბის ღია ფაზა I-II კვლევაში (KEYNOTE-051), რომელშიც სხვადასხვა რეციდიული სოლიდური (ქსოვილის/ორგანოს წარმოშობის) სიმსივნით 154 პედიატრიული პაციენტი ჩაერთო, ადრენოკორტიკალური კარცინომის მქონე ოთხი პაციენტიდან ორმა ნაწილობრივ პასუხს მიაღწია.

სხვა მიდგომები

IGF1R ინჰიბიტორები – AKK-ების დაახლოებით 80 პროცენტში ჭარბად ექსპრესირდება ინსულინის მსგავსი ზრდის ფაქტორის (IGF) ტიპი 2 (IGF-2), რომელიც, როგორც ცნობილია, სიგნალს ძირითადად IGF-1 რეცეპტორით (IGF1R) გადასცემს.

მიუხედავად იმისა, რომ IFG1R-ის მაინჰიბირებელი მონოკლონური ანტისხეულებისა და მცირე მოლეკულების პრეკლინიკური და ადრეული ფაზის კვლევები თავიდან იმედისმომცემი იყო, anti-IGF1R ანტისხეულის — cixutumumab-ის — შემდგომმა ფაზა I-II-ის კვლევამ მხოლოდ შეზღუდული საერთო ეფექტიანობა აჩვენა. ამასთან, როგორც IGF1R-ის, ისე ინსულინის რეცეპტორზე მოქმედი მცირე პერორალური მოლეკულის, ლინსიტინიბის, პლაცებოკონტროლირებულმა ფაზა III-ის კვლევამ შორსწასული AKK-ის მქონე პაციენტებში დაავადების გარეშე ან საერთო გადარჩენის გაუმჯობესება არ აჩვენა. თუმცა ამ პრეპარატების როგორც ცალკე, ისე სხვებთან (მაგალითად, ტემსიროლიმუსთან) კომბინაციით მიღებისას პაციენტთა ქვეჯგუფში ნაწილობრივი პასუხი და დაავადების სტაბილიზაცია აღინიშნა.

მიუხედავად იმისა, რომ შორსწასული AKK-ის დროს IGF1R ინჰიბიტორები განიხილება, შემდგომმა კვლევებმა შეიძლება გამოავლინოს მოლეკულური მარკერები, რომლებიც ამ მიდგომისგან სარგებლის მიმღებ პაციენტებს განსაზღვრავს.

VEGF ინჰიბიტორები – სისხლძარღვთა ენდოთელური ზრდის ფაქტორი (VEGF) AKK-ის სიმსივნურ ქსოვილში გაძლიერებულად რეგულირდება; ზოგმა კვლევამ აჩვენა, რომ AKK პაციენტებში მოცირკულირე VEGF-ის დონე თირკმელზედა ადენომის მქონეთან შედარებით მნიშვნელოვნად მაღალია.

კლინიკური შემთხვევების აღწერები ანტიანგიოგენური პრეპარატების — თალიდომიდის, სორაფენიბისა და სუნიტინიბის — აქტივობაზე მიუთითებდა, თუმცა შემდგომ ფაზა II-ის კვლევებში VEGF ინჰიბიტორებმა შეზღუდული ეფექტიანობა აჩვენა როგორც ცალკე (მაგალითად, აქსიტინიბი, სუნიტინიბი), ისე ქიმიოთერაპიასთან კომბინაციაში (მაგალითად, ბევაციზუმაბი და კაპეციტაბინი; სორაფენიბი და ყოველკვირეული პაკლიტაქსელი).

EGFR ინჰიბიტორები – აღმოჩენა, რომ AKK-ების 80 პროცენტზე მეტში ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორი (EGFR) ექსპრესირდება, EGFR-ზე მიმართული პრეპარატების შესწავლის საფუძველს იძლევა. სამწუხაროდ, მცირე მოლეკულური EGFR ინჰიბიტორით, ერლოტინიბით, გემციტაბინთან კომბინირებულმა სამაშველო მკურნალობამ მცირე სარგებელი აჩვენა 10 შესაფასებელი პაციენტის კვლევაში, რომლებსაც შორსწასული AKK და სულ მცირე ორი სხვა სისტემური ქიმიოთერაპიის სქემის წარუმატებლობა ჰქონდათ. მხოლოდ ერთ პაციენტში იყო მცირე პასუხი, რვაში კი დაავადება პროგრესირებდა.

რადიონუკლიდური მკურნალობა – AKK-ის დამიზნება თერაპიული რადიონუკლიდებითაც შეიძლება. აქტიური რადიონუკლიდების მაგალითებია იოდ-131-მეტომიდატი და (R)-1-[1-(4-[131-I]იოდოფენილ)ეთილ]-1H-იმიდაზოლ- მსგავსი, 11-ბეტა-ჰიდროქსილაზაზე მიმართული ნივთიერებები. 5-კარბოქსილის მჟავის აზეტიდინილი ([იოდ-131]-IMAZA).

როგორია დაავადების მიმდინარეობა?

ზოგადად, ადრენოკორტიკალური კარცინომის (AKK) მიმდინარეობა აგრესიულია და 5-წლიანი გადარჩენის მაჩვენებლები დაბალია. ხუთწლიანი გადარჩენა ადრეული სტადიის დაავადებებისთვის დაახლოებით 45%-დან 60%-მდეა, შორსწასული დაავადებებისთვის კი — 10%-დან 25%-მდე. თუმცა არსებობს ცნობები, რომ AKK-ის საერთო გადარჩენა ბოლო წლებში გაუმჯობესდა.

• MD Anderson-ის კიბოს ცენტრში 20-წლიანი პერიოდის განმავლობაში AKK-ზე ნამკურნალები 139 მოზრდილიდან, მიუხედავად იმისა, რომ დიაგნოზისას 34%-ს შორეული მეტასტაზი ჰქონდა, ხუთწლიანი გადარჩენის მაჩვენებელი 60% იყო.
• Memorial Sloan-Kettering-ის კიბოს ცენტრში ნამკურნალები 113 პაციენტის მეორე სერიაში პირველადი (არა რეციდიული) დაავადების სრული რეზექციის მქონეთათვის (68 პაციენტი) ხუთწლიანი გადარჩენა 55% (მედიანა 74 თვე) იყო.

შეჯამების სახით, ადრენოკორტიკალური კარცინომები (AKK) იშვიათი, ხშირად აგრესიული სიმსივნეებია, რომლებიც შეიძლება ფუნქციური იყოს და კუშინგის სინდრომს და/ან ვირილიზაციას იწვევდეს, ან არაფუნქციური იყოს და მუცლის მასის ან შემთხვევითი მიგნების სახით ვლინდებოდეს. თირკმელზედა ადენომების უმეტესობა 4 cm-ზე მცირეა, მაშინ როცა გამოვლენისას AKK-ების უმეტესობის დიამეტრი 4 cm-ზე დიდია. ქერქოვანი ადენომების ლიპიდებით მდიდარი ბუნება კომპიუტერულ ტომოგრაფიაზე (BT) ამ კეთილთვისებიანი სიმსივნის კარცინომისგან გარჩევაში გვეხმარება. დიაგნოზისას AKK-ის მქონე მოზრდილ პაციენტთა დაახლოებით 50 პროცენტს შედარებით შორსწასული დაავადება აქვს.