Was sind leptomeningeale Metastasen? Wie wirksam ist hier eine Immuntherapie?

Pembrolizumab ist der Wirkstoff einer Immuntherapie, die laut einer klinischen Phase-2-Studie bei Patienten mit leptomeningealen Metastasen vielversprechend ist.

Was sind leptomeningeale Metastasen?

Leptomeningeale Metastasen (LM) können bei bestimmten Krebsarten wie Brustkrebs, Lungenkrebs und Melanom entstehen, wenn sich Krebszellen auf die Meningen (Hirnhäute), die Zerebrospinalflüssigkeit (Liquor) oder beides ausbreiten.

• Die Leptomeningen sind die Häute, die Gehirn und Rückenmark bedecken und schützen. Sie werden manchmal als Mantel oder Hülle beschrieben.
• Die Zerebrospinalflüssigkeit (Liquor) wird im Gehirn gebildet und befindet sich zwischen diesen Häuten. Wie ein Airbag hilft sie, Gehirn und Rückenmark vor Verletzungen zu schützen. Sie transportiert Nährstoffe und chemische Stoffe durch Gehirn und Rückenmark.

Leptomeningeale Metastasen können auch als karzinomatöse Meningitis, leptomeningeale Erkrankung, leptomeningeale Karzinomatose oder neoplastische Meningitis bezeichnet werden.

Krebszellen können aus anderen Körperregionen über die Blutgefäße (hämatogen) zu den Leptomeningen gelangen, sich direkt aus den Wirbelsäulenknochen oder entlang neuraler Wege ausbreiten. Nach dem Eintritt in den Liquor siedeln sie sich an einer Stelle im Gehirn und/oder Rückenmark an und wachsen.

In den Ventrikeln genannten Hirnhohlräumen wird ständig Liquor gebildet. Er entsteht aus dem Blut und fließt vom Zentrum zum hinteren Teil des Gehirns, am Rückenmark hinunter und anschließend wieder hinauf. Von dort fließt er über die Gehirnoberfläche zurück in den Blutkreislauf. Unser Körper erneuert den Liquor mehrmals täglich vollständig. Gelangen Tumorzellen hinein und überleben, können sie sich im gesamten zentralen Nervensystem ausbreiten und neurologische Probleme verursachen.

Welche Symptome verursachen leptomeningeale Metastasen?

Die häufigsten Symptome leptomeningealer Metastasen sind:

• Verwirrtheit (Bewusstseinstrübung),
• Kopfschmerzen,
• Übelkeit,
• Erbrechen,
• Doppelbilder,
• Schwäche,
• Verlust der Blasenkontrolle und
• Gehschwierigkeiten.

Je nachdem, welche Bereiche die Krebszellen befallen, kann eine leptomeningeale Erkrankung jedoch nahezu jedes neurologische Problem verursachen.

Beispiel einer leptomeningealen metastatischen Erkrankung

Oben ist eine kontrastmittelverstärkte T1-gewichtete Magnetresonanzaufnahme eines Patienten mit Brustkrebs in der Vorgeschichte zu sehen. Die Pfeile kennzeichnen leptomeningeale Metastasen.

Bei fortgeschrittenem Krebs mit neurologischen Symptomen an leptomeningeale Metastasen denken!

Leptomeningeale Metastasen werden bei Krebspatienten im Stadium 4 in 1-15% der Fälle diagnostiziert. Autopsiestudien zeigen jedoch eine höhere Häufigkeit: Bei bis zu 20% der Krebspatienten mit neurologischen Beschwerden wurden leptomeningeale Metastasen gefunden.

Mit der Weiterentwicklung systemischer Behandlungen fortgeschrittener Krebserkrankungen wie Chemotherapie, Immuntherapie und zielgerichteten Medikamenten nahm die Häufigkeit leptomeningealer Metastasen im vergangenen Jahrzehnt zu, weil mehr Zeit für das Auftreten dieses Spätstadienproblems blieb. Bei Menschen, deren Krebszellen sich in den Liquor ausgebreitet haben, ist der Verlauf allerdings meist ungünstig; das mediane Überleben beträgt 2-6 Monate.

Behandlung leptomeningealer Metastasen und entsprechende Forschung

Es gibt keine festgelegte Standardbehandlung leptomeningealer Metastasen, da weiterhin nicht eindeutig bekannt ist, welche Behandlungen gut in die Zerebrospinalflüssigkeit (Liquor) eindringen und gute Ergebnisse erzielen.

Bei Patienten mit leptomeningealen Metastasen soll die Behandlung meist das Krebswachstum kontrollieren und Beschwerden lindern.

Die Behandlung richtet sich danach, wo der primäre Krebs begann, etwa in Brust oder Lunge. Meist umfasst sie Chemotherapie, zielgerichtete Krebsmedikamente oder Strahlentherapie.

Die Forschung zur Behandlung leptomeningealer Metastasen konzentriert sich auf:

• Chemotherapiekombinationen
• zielgerichtete Krebsmedikamente der neuen Generation
• Medikamente, die dem Immunsystem helfen, Krebszellen zu bekämpfen (Immuntherapie).

Die Ergebnisse einer Studie mit dem Immuntherapeutikum Pembrolizumab wurden auf der Jahrestagung zum 35. Jubiläum der Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) vorgestellt.

Behandlung leptomeningealer Metastasen mit Pembrolizumab

Der Hauptautor der Studie, Dr. Jarushka Naidoo, Assistenzprofessor für Onkologie am Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center der Johns Hopkins University in Baltimore und beratender medizinischer Onkologe am Beaumont Hospital in Dublin, kommentierte: „Patienten haben leider meist einen ungünstigen Krankheitsverlauf, wenn sie sich mit leptomeningealer Erkrankung vorstellen. Ihr medianes Überleben beträgt 6-24 Wochen.“

Naidoo fügte hinzu: „Auch wenn es einige standardmäßige Behandlungsansätze bei leptomeningealer Erkrankung gibt, existieren keine internationalen Standardbehandlungen, die bei soliden (festen, organbezogenen) Tumorarten wirksam sind.“

Vor diesem Hintergrund testeten Naidoo und Kollegen Pembrolizumab in einer Studie mit Patienten mit leptomeningealen Metastasen solider Tumoren.

Die Studie nahm Patienten mit folgenden Erkrankungen auf: 5 mit Brustkrebs, 3 mit hochgradigem Gliom, 3 mit nichtkleinzelligem Lungenkrebs, 1 mit kutanem Plattenepithelkarzinom (Hautkrebs) und 1 mit Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich, insgesamt 13 Patienten. Neun (69%) hatten zuvor mindestens zwei systemische Therapielinien erhalten.

Ansprechen, Nebenwirkungen und Biomarker

Nach Angaben Naidoos hatten 5 von 13 Patienten (38%) in der Magnetresonanztomografie ein radiologisches Ansprechen, ein Ansprechen durch eine geringere Zahl von Krebszellen im Liquor und/oder ein klinisches Ansprechen mit weniger neurologischen Symptomen.

Zwei Patienten zeigten ein vollständiges Ansprechen im zentralen Nervensystem: ein Hautkrebspatient, der nach 3 Jahren noch lebt, und ein Patient mit nichtkleinzelligem Lungenkrebs, der 9 Monate überlebte, dessen Krebs jedoch durch Metastasen an anderen Stellen fortschritt.

Für die gesamte Gruppe betrug das mediane progressionsfreie Überleben im zentralen Nervensystem 2,9 Monate und das mediane Gesamtüberleben 4,9 Monate.

Naidoo sagte: „Dies entspricht veröffentlichten prospektiven Studien zu systemischen Wirkstoffen bei leptomeningealer Erkrankung. Bemerkenswerterweise sehen wir trotz der kleinen Fallzahlen in beiden Überlebenskurven ein Schwanzphänomen, wie es zu prospektiven Studien zur Immuncheckpointblockade passt.“ (Patienten mit einer ungewöhnlich langen Ansprechdauer, die wir normalerweise nicht erwarten würden)

Schwere behandlungsbedingte Nebenwirkungen (Grad 3 oder höher) traten mit einer Rate von 15,4% auf; es gab keine mit Grad 3 oder höher bewerteten immunbedingten Nebenwirkungen.

Bei beiden Patienten mit vollständigem klinischem Ansprechen entwickelten sich immunbedingte Nebenwirkungen.

Die Biomarker-Analysen dieser Studie zeigten, dass ein Aneuploidietest mit aus Liquortumoren stammender DNA leptomeningeale Metastasen gut erkannte. Seine Sensitivität lag bei 84,6%, verglichen mit nur 53,8% für die Liquorzytopathologie, die derzeit bevorzugte Methode.

Eine Multiplexanalyse der Liquorzytokine zeigte bei Patienten mit anhaltendem Ansprechen ähnliche Ausgangsprofile sowie bei den beiden Patienten mit vollständigem Ansprechen ähnliche Profilveränderungen, insbesondere eine Abnahme proinflammatorischer Zytokine.

Großer ungedeckter Bedarf bei der Behandlung leptomeningealer Metastasen

Naidoo fasste zusammen: „Angesichts einer Liquoransprechrate von 38% in der Studie muss Pembrolizumab zur Bestätigung dieses Ergebnisses in größeren Patientengruppen untersucht werden. Es könnte jedoch als mögliche Behandlungsoption für Patienten mit leptomeningealer Erkrankung aus soliden (festen) Tumoren eingesetzt werden. Pembrolizumab wurde erfreulich gut vertragen. Das ist in dieser typischerweise sehr geschwächten Patientengruppe äußerst wichtig, da andere Standardbehandlungen wie hoch dosiertes Methotrexat oder intrathekale Chemotherapie, die direkt in die Rückenmarksflüssigkeit gespritzt wird, mit deutlich höheren Nebenwirkungsraten verbunden sind.“

Die Studie ist bemerkenswert, weil eine Wirkung nicht mit in den Liquor verabreichter Chemotherapie, sondern allein mit systemischer Immuntherapie erzielt wurde und Informationen über verschiedene Biomarker gewonnen wurden.

Für weitere Studien könnte eine Kombination zweier Immuntherapien statt einer einzelnen eine bessere Idee sein. Denn wir wissen, dass eine doppelte Immuntherapie, deren bekanntestes Beispiel Nivolumab + Ipilimumab ist, bei Hirnmetastasen wirksamer ist.