Leptomeningeal metastaz nedir? İmmünoterapi bu durumda ne kadar etkilidir?

Pembrolizumab etken maddeli immünoterapi, yapılan faz-2 klinik araştırmasına göre, leptomeningeal metastazlı hastalarda umut vaat ediyor.

Leptomeningeal metastaz nedir?

Leptomeningeal metastazlar (LM), meme kanseri, akciğer kanseri ve melanom gibi bazı kanser türlerinde, kanser hücrelerinin meninkslere (beyin zarına), beyin omurilik sıvısına (BOS) veya her ikisine birden yayılmasıyla ortaya çıkar.

• Leptomeninksler, beyni ve omuriliği kaplayan ve koruyan zarlardır. Bazen bir ceket veya zarf olarak tanımlanır.
• Beyin omurilik sıvısı (BOS) beynin içinde yapılır ve bu zarların arasında yer alır. Beyni ve omuriliği travmalara karşı bir hava yastığı gibi korumaya yardımcı olur. Besinleri ve kimyasalları beyin ve omurilikte dolaştırır.

Leptomeningeal metastazlar karsinomatoz menenjit, leptomeningeal hastalık, leptomeningeal karsinomatoz ve neoplastik menenjit olarak da adlandırılabilir.

Kanser hücreleri, kan damarları (hematojen) yoluyla vücudun diğer bölgelerinden leptomeninkslere gidebilir, doğrudan omurganın kemiklerinden veya nöral (sinirlere ait) yollarla yayılabilirler. BOS’a girdikten sonra, beyin ve/veya omurilikte bir noktaya yerleşir ve büyürler.

Ventrikül adı verilen beyin boşluklarında sürekli olarak BOS üretilir. Kandan yapılır ve beynin merkezinden beynin arkasına, omurilikten aşağıya ve ardından omurilikten yukarıya geri döner. BOS oradan beyin yüzeyinin üzerinden geçerek kan dolaşımına geri döner. Vücudumuz günde birkaç kez BOS’u tamamen yeniler. Tümör hücreleri BOS’a girer ve hayatta kalırsa, merkezi sinir sistemi boyunca yayılarak nörolojik sorunlara neden olabilirler.

Leptomeningeal metastaz belirtileri nelerdir?

Leptomeningeal metastazların en yaygın belirtileri şunlardır:

• konfüzyon (bilinç bulanıklığı),
• baş ağrısı,
• bulantı,
• kusma,
• çift görme,
• halsizlik,
• idrar kontrolünün kaybı ve
• yürüme güçlüğüdür.

Ancak leptomeningeal hastalık, kanser hücrelerinin nereyi tuttuğuna bağlı olarak hemen hemen her türlü nörolojik soruna neden olabilir.

Leptomeningeal metastatik hastalık örneği

Yukarıda, meme kanseri öyküsü olan bir hastadan alınan bir kontrastlı T1 ağırlıklı manyetik rezonans görüntü var. Oklar leptomeningeal metastazları işaret etmektedir.

Nörolojik belirtileri olan ileri evre kanserlerde lemptomeningeal metastazlar akla gelmeli!

Leptomeningeal metastazlar 4. evre kanserli hastaların %1-15'inde teşhis edilir; ancak otopsi çalışmaları, nörolojik belirti-şikayetlerden muzdarip kanser hastalarının %20'sine kadar leptomeningeal metastaz bulunduğuna dair daha yüksek bir sıklık ortaya koymaktadır.

Kanserlerde, ileri evrelerde uygulanan sistemik tedavilerin (kemoterapi, immünoterapi, akıllı ilaç) gelişmesiyle leptomeningeal metastaz sıklığı son on yılda artmış ve bu geç evre sorununun ortaya çıkması için daha geniş bir zaman çerçevesi sağlamıştır. Bununla birlikte, kanserli hücrelerin BOS içine yayılan kişilerde hastalık gidişatı genelde olumsuzdur; ortanca 2-6 aylık bir sağkalım süresi.

Leptomeningeal metastaz tedavisi ve ilgili araştırmalar

Leptomeningeal metastazları tedavi etmek için belirlenmiş bir standart tedavi yoktur, çünkü hala beyin omurilik sıvısına (BOS) hangi tedavilerin iyi nüfuz ettiğini ve iyi sonuç verdiğini net bir şekilde bilmiyoruz.

Leptomeningeal metastazlı hastalarda tedavinin amacı genellikle kanserin büyümesini kontrol etmek ve belirti-şikayetleri hafifletmektir.

Bu durum için verilen tedavi, birincil/ana kanserin nerede başladığına (örneğin meme veya akciğerde) bağlıdır. Tedaviler genellikle kemoterapi, hedefe yönelik kanser ilaçları veya radyoterapiyi içerir.

Leptomeningeal metastazları tedavi araştırmaları şunlara odaklanmaktadır:

• kemoterapi kombinasyonları
• yeni nesil hedefe yönelik kanser ilaçları
• bağışıklık sisteminin kanser hücreleriyle savaşmasına yardımcı olan ilaçlar (immünoterapi).

Bir immünoterapi ilacı olan pembrolizumab ile yapılan çalışmanın sonuçları, Kanser İmmünoterapi Derneği'nin (SITC)’nin 35. Yıldönümü Yıllık Toplantısı’nda bildirildi.

Pembrolizumab ile lemptomeningeal metastaz tedavisi

Baltimore Johns Hopkins Üniversitesi Sidney Kimmel Kapsamlı Kanser Merkezi'nde yardımcı onkoloji profesörü ve Dublin'deki Beaumont Hastanesi'nde danışman tıbbi onkolog olan çalışma baş yazarı Dr. Jarushka Naidoo, "Ne yazık ki, hastalar leptomeningeal hastalıkla başvurduklarında genellikle kötü hastalık gidişatına sahiptirler. Ortanca sağkalımları 6-24 haftadır." yorumunu yaptı.

Naidoo, "Leptomeningeal hastalığı nasıl tedavi ettiğimize ilişkin bazı standart tedavi yaklaşımları olsa da solid (katı, organ) tümör tiplerinde etkili olan uluslararası standart tedaviler yoktur." diye ekledi.

Bunu akılda tutarak, Naidoo ve meslektaşları, solid tümörlerden leptomeningeal metastazı olan hastalardan oluşan bir çalışmada pembrolizumabı test ettiler.

Çalışma, 5 meme kanseri, 3 yüksek dereceli gliom, 3 küçük hücreli dışı akciğer kanseri, 1 kutanöz skuamöz hücreli karsinom (cilt kanseri) ve 1 baş ve boyun yassı hücreli kanseri olan 13 hastayı kaydetti. Dokuz hasta (%69) daha önce en az iki basamak sistemik tedavi almıştı.

Yanıt, yan etki ve biyobelirteçler

Naidoo'nun bildirdiğine göre, 13 hastanın 5'inde (%38), manyetik rezonans görüntülemede radyolojik yanıt, beyin omurilik sıvısındaki (BOS) kanser hücre sayısında azalma yanıt ve/veya nörolojik belirtilerde azalma ile klinik yanıt vardı.

İki hastada tam bir merkezi sinir sistemi yanıtı vardı: 3 yıldır hala hayatta olan cilt kanserli bir hasta ve 9 ay hayatta kalan küçük hücreli dışı akciğer kanseri olan ancak başka yerlerde metastaz ile kanserinde ilerleme olan düşen bir hasta.

Tüm grup için, merkezi sinir sistemi progresyonsuz (ilerlemesiz) ortanca sağkalım 2.9 aydı ve ortanca genel sağkalım 4.9 aydı.

Naidoo, "Bu, leptomeningeal hastalık için sistemik ajanlarla ilgili yayınlanmış prospektif (ileriye dönük) çalışmalarla uyumludur. Dikkat çekici bir şekilde, sayılar küçük olsa da bu hayatta kalma eğrilerinin her ikisinde de eğri üzerinde kuyruk fenomeni görüyoruz ve bu, immün kontrol noktası blokajı prospektif çalışmalarıyla tutarlıdır." dedi. (normalde görmeyi beklemediğimiz uzun yanıt süresine sahip hastalar)

Ciddi (3. derece veya daha yüksek) tedaviyle ilişkili yan etkilerin oranı %15,4'tür ve derece 3 veya daha yüksek bağışıklıkla ilişkili yan etki yoktur.

Tam bir klinik yanıt elde eden her iki hastada da bağışıklık ile ilişkili yan etkiler gelişti.

Bu çalışmanın biyobelirteç analizleri, BOS tümörü kaynaklı DNA kullanılarak yapılan bir anöploidi testinin leptomeningeal metastazları tespit etmede iyi olduğunu gösterdi, BOS sitopatolojisi (tercih edilen mevcut yöntem) için sadece %53.8 olan hassasiyetle kıyaslandığında anöploidi testinin hassasiyeti %84.6 idi.

BOS sitokinlerinin multipleks bir analizi, yanıtları devam eden hastalar için benzer taban çizgisi profilleri tanımladı ve tam yanıt veren iki hasta için profilde benzer değişiklikler (özellikle proinflamatuar sitokinlerde azalma) gösterdi.

Leptomeningeal metastazların tedavisi için karşılanmamış büyük bir ihtiyaç

Naidoo, "Denemenin %38'lik BOS yanıt oranı göz önüne alındığında, pembrolizumabın bu sonucu doğrulamak için daha geniş hasta gruplarında çalışılması gerekiyor, ancak solid (katı) tümörlerden leptomeningeal hastalığı olan hastalar için potansiyel bir tedavi seçeneği olarak kullanılabilir. Pembrolizumab, güven verici bir şekilde iyi tolere edildi ve bu karakteristik olarak oldukça zayıf olan ve kullanılan diğer standart tedavilerin (yüksek doz metotreksat veya intratekal (direkt olarak spinal sıvı içine enjekte edilen) kemoterapi gibi) çok daha yüksek yan etki oranları ile ilişkili olduğu bir hasta grubunda son derece önemlidir." diye neticelendirdi.

Bu çalışma, beyin omurilik sıvısına verilen kemoterapilerle değil sadece sistemik olarak verilen immünoterapi ile aktivite elde edilmesi ve çeşitli biyobelirteçler hakkında bilgi sağlaması açısından dikkate değerdir.

Bu konuda sonraki çalışmaları tekli immünoterapi yerine ikili immünoterapi kombinasyonu yapmak daha iyi bir fikir olabilir; çünkü ikili immünoterapinin, ki bunun en iyi bilinen örneği nivolumab + ipilimumabtır, beyin metastazlarında daha etkili olduğunu biliyoruz.