Endokrin Tedaviye Dirençli İleri Evre Meme Kanserinde Gedatolisib ile Yeni Dönem
CDK4/6i Sonrası HR⁺/HER2⁻, PIK3CA-WT İleri Evre Meme Kanserinde Gedatolisib + Fulvestrant ± Palbosiklib
CDK4/6 inhibitörü sonrası ilerleyen HR⁺/HER2⁻ hastalarda, özellikle PIK3CA mutasyonu bulunmayan (WT) alt grupta seçenekler sınırlı. VIKTORIA-1 Faz 3 çalışması, bu boşluğu doldurabilecek umut verici sonuçlar sundu. Çalışmanın güncel bulguları, 2025 ESMO Kongresi’nde (LBA17) Prof. Dr. Sara M. Tolaney tarafından sözel oturumda (Late-Breaking Abstract) sunuldu ve Celcuity & Pfizer iş birliğiyle yürütüldü.
Öne Çıkan Bulgular (PIK3CA-WT kohortu)
- mPFS (ay): Üçlü kombinasyon 9.3 vs fulvestrant 2.0 (HR 0.24, %95 GA 0.17–0.35; p<0.0001)
- mPFS (ay): İkili kombinasyon 7.4 vs fulvestrant 2.0 (HR 0.33, %95 GA 0.24–0.48; p<0.0001)
- Yanıt Oranı (ORR): Üçlü %32 (1 tam yanıt dâhil), İkili %28.3, Fulvestrant %1
- İnterim OS: Üçlü HR 0.69 (%95 GA 0.43–1.12); İkili HR 0.74 (%95 GA 0.46–1.19) — henüz olgun değil
- Tedaviyi bırakma (TRAEs): Üçlü %2.3, İkili %3.1
- Hiperglisemi: Any-grade ~%9.2–11.5; Grade ≥3 ~%2.3 (gedatolisib kolları)
Kesit tarihi: 30/05/2025; median takip ≈ 10.1 ay.
Çalışma Tasarımı ve Kollar
- Faz 3, randomize (1:1:1), açık etiketli.
- Popülasyon: HR⁺/HER2⁻ ileri evre (ABC) ve CDK4/6i sonrası progresyon; analiz edilen alt grup PIK3CA-WT.
- Kollar:
- Üçlü: Gedatolisib + Palbosiklib + Fulvestrant
- İkili: Gedatolisib + Fulvestrant
- Kontrol: Fulvestrant
- Birincil sonlanım: PFS (fulvestranta karşı).
- İkincil: ORR, OS, güvenlik ve yaşam kalitesi ölçütleri.
Mekanizma: Neden Gedatolisib?
Gedatolisib, çift hedefli PI3K/mTOR inhibitörüdür (class I PI3K ve mTORC1/2). Endokrin tedavi + CDK4/6i sonrası gelişen dirençte sıkça PI3K/AKT/mTOR yolu aktive olur. Bu yolu iki düğümden aynı anda baskılamak, tek hedefli inhibitörlere göre adaptif kaçış olasılığını azaltır ve fulvestrant ile sinerji sağlayabilir.
Progresyonsuz Sağkalım (PFS) — Ay cinsinden
HR: Üçlü 0.24, İkili 0.33 (fulvestranta karşı).
Doz & Güvenlik (Çalışma Protokolü)
- Gedatolisib 180 mg IV haftalık (Gün 1, 8, 15) → 3 hafta tedavi, 1 hafta ara
- Palbosiklib 125 mg PO → 21 gün açık / 7 gün ara
- Fulvestrant 500 mg (Gün 1 ve 15), sonra her 28 günde 500 mg
- Kesilme oranı (TRAEs nedeniyle): Üçlü %2.3; İkili %3.1
- Hiperglisemi: Any-grade ~%9.2–11.5; Grade ≥3 ~%2.3 (her iki geda kolunda)
Klinik not: Metabolik izlem (açlık glukozu, HbA1c) önerilir; profil, bileşen ilaçlarla uyumlu ve genellikle yönetilebilir.
DROZDOGAN Akademi Yorumu
VIKTORIA-1 çalışmasının sonuçları, CDK4/6 inhibitörü sonrası HR⁺/HER2⁻, PIK3CA-WT ileri evre meme kanserinde uzun süredir beklenen “boşluğu dolduracak” bir seçenek olarak dikkat çekiyor.
- Klinik açıdan: Endokrin temelli yaklaşımı güçlendirmesi, özellikle CDK4/6i sonrası direnç gelişen ve PIK3CA mutasyonu bulunmayan hastalarda ikinci basamak tedavide önemli bir yenilik sunuyor.
- Beklenen yarar: Progresyonsuz sağkalımda belirgin uzama (yaklaşık 7 ay fark) ve yanıt oranlarında dramatik artış, erken viseral progresyon riski taşıyan hastalar için ciddi bir kazanım anlamına geliyor.
- Klinik uygulama pratiği: Diyabet veya prediyabet öyküsü olanlarda glisemik izlem önemli. Ancak genel olarak tedavi iyi tolere edilmiş ve kesilme oranı oldukça düşük.
- Geleceğe bakış: OS verilerinin olgunlaşması ve biyobelirteç analizleri, bu kombinasyonların hangi alt grupta en yüksek fayda sağlayacağını netleştirecektir. Şimdilik, gedatolisib tabanlı kombinasyonlar ikinci basamakta ciddi bir aday konumuna gelmiş durumda.
🔹 Özetle: Bu veriler, CDK4/6i sonrası dönemde yalnızca endokrin tedaviye güvenmenin ötesine geçmemiz gerektiğini güçlü biçimde gösteriyor.
Sınırlılıklar
- OS verileri henüz olgun değil; nihai analiz bekleniyor.
- Açık etiket tasarım; tedavi seçiminde çalışma kısıtları gerçek hayata birebir yansımayabilir.
🧾 Sonuç & Mesaj
VIKTORIA-1, CDK4/6i sonrası PIK3CA-WT HR⁺/HER2⁻ ileri evre meme kanserinde gedatolisib temelli kombinasyonların güçlü bir 2. basamak seçenek olabileceğini gösteriyor: mPFS 9.3 ve 7.4 ay; ORR %32 ve %28.3; güvenlik yönetilebilir. Nihai OS ve alt grup analizleri bu yaklaşımın yerini daha da netleştirecek.
