توکاتینیب (Tukysa) چیست؟ تأییدیه FDA، مجوز ترکیه و وضعیت بازپرداخت
در این مقاله
Tukysa (توکاتینیب) چیست؟
مادهٔ مؤثرهٔ آن توکاتینیب است، Tukysaیک داروی هوشمند ضدسرطان خوراکی است که برای جلوگیری از تکثیر کنترل‌نشدهٔ سلول‌ها در سرطان‌های HER2 مثبت پیشرفته یا متاستاتیک تولید شده است؛ این دارو به‌صورت خوراکی مصرف می‌شود و یک داروی هوشمند ضدسرطان هدفمند است. Tukysa که یک مهارکنندهٔ تیروزین کیناز (TKI) با مولکول کوچک است، در یک مطالعهٔ تصادفی‌سازی‌شدهٔ فاز سوم که بیماران مبتلا به متاستاز مغزی را نیز شامل می‌شد، گزینه‌ای درمانی با اثربخشی داخل‌مغزی (اینترکرانیال) نشان داده است.[2]
اطلاعات قیمت Tukysa
از اکتبر ۲۰۲۶ قیمت‌های فروش داروخانه‌ای Tukysa در ترکیه به شرح زیر است:
- Tukysa 150 میلی‌گرم، ۸۴ قرص روکش‌دار فیلمی: ۱۴۸٬۲۶۶٫۶۷ لیر ترکیه
- Tukysa 50 میلی‌گرم، ۸۸ قرص روکش‌دار فیلمی: ۵۱٬۸۷۲٫۰۷ لیر ترکیه
نوع نسخه: نسخهٔ سفید محدودشده.
*قیمت داروها ممکن است بسته به احکام قیمت‌گذاری وزارت بهداشت و به‌روزرسانی ارزش یورو، به‌صورت دوره‌ای تغییر کند.
مشخصات دارو و اندیکاسیون‌های رسمی
- تاریخ نخستین مجوز در ترکیه: ۲۴٫۱۲٫۲۰۲۵
- تاریخ نخستین تأیید FDA: ۱۷ آوریل ۲۰۲۰[1]
- تاریخ تأیید اتحادیهٔ اروپا (EMA): ۱۱ فوریه ۲۰۲۱[5]
- توسعه‌دهنده / دارندهٔ مجوز: این دارو توسط Seagen Inc. توسعه یافت؛ Seagen در سال ۲۰۲۳ به Pfizer پیوست. در ترکیه، این دارو توسط Pfizer PFE İlaçları A.Ş. عرضه می‌شود.
- کلاس / دسته: عامل ضدنئوپلاستیک، مهارکنندهٔ تیروزین کیناز با مولکول کوچک (TKI)
- اندیکاسیون‌های تأییدشده توسط FDA (ایالات متحده):[1]
- سرطان پستان HER2 مثبت پیشرفته / متاستاتیک: در مرحلهٔ متاستاتیک، در بیماران بزرگسال که دست‌کم یک درمان مبتنی بر anti-HER2 دریافت کرده‌اند، چه متاستاز مغزی داشته باشند و چه نداشته باشند، تراستوزوماب و کاپسیتابین همراه با آن مصرف می‌شود.
- سرطان کولورکتال متاستاتیک HER2 مثبت (تأیید تسریع‌شده): در سرطان کولورکتال غیرقابل‌جراحی یا متاستاتیکِ نوع وحشی RAS (wild-type) و HER2 مثبت که پس از شیمی‌درمانی‌های مبتنی بر فلوروپیریمیدین، اکسالی‌پلاتین و ایرینوتکان پیشرفت کرده است، تراستوزوماب همراه با آن مصرف می‌شود.
- اندیکاسیون اتحادیهٔ اروپا (EMA): فقط سرطان پستان. در سرطان پستان HER2 مثبت موضعی پیشرفته یا متاستاتیک، در بیماران بزرگسالی که پیش‌تر دست‌کم دو رژیم درمانی anti-HER2 دریافت کرده‌اند، همراه با تراستوزوماب و کاپسیتابین مصرف می‌شود. سرطان کولورکتال در اتحادیهٔ اروپا اندیکاسیون تأییدشده‌ای نیست.[5]
مکانیسم اثر آن چگونه است؟
توکاتینیب به‌طور انتخابی ناحیهٔ تیروزین کیناز واقع در بخش درون‌سلولی پروتئین HER2 (گیرندهٔ ۲ فاکتور رشد اپیدرمی انسانی) در سطح سلول تومور را هدف قرار می‌دهد. این دارو با اتصال به این ناحیه، فسفریلاسیون (فعال‌شدن) گیرنده و پیام‌های رشد پایین‌دستی را مهار می‌کند.
ویژگی‌هایی که Tukysa را از سایر TKIهای HER2 متمایز می‌کنند:
- انتخاب‌پذیری بالا برای HER2: توکاتینیب HER2 را هدف می‌گیرد، بدون آن‌که EGFR (HER1) را به‌طور قابل‌توجهی مهار کند. انتظار می‌رود بثورات و اسهال ناشی از EGFR که در TKIهایی مانند لاپاتینیب و نراتینیب، که EGFR را نیز مهار می‌کنند، شایع است، به‌دلیل این انتخاب‌پذیری کمتر چشمگیر باشد. بااین‌حال، مطالعهٔ تصادفی‌سازی‌شده‌ای که این داروها را مستقیماً مقایسه کند وجود ندارد. اسهال در ترکیب با توکاتینیب نیز عارضه‌ای شایع است (در ادامه ببینید).
- اثربخشی در دستگاه عصبی مرکزی: در بیماران مبتلا به متاستاز مغزی در مطالعهٔ HER2CLIMB، خطر پیشرفت داخل‌مغزی و خطر مرگ را به‌طور معناداری کاهش داده است.[3]
📜 گاه‌شمار تأییدیه‌ها و نقاط عطف
- ژوئن ۲۰۱۷: FDA برای درمان سرطان پستان متاستاز‌یافته به مغز، به توکاتینیب وضعیت «داروی یتیم» (Orphan Drug) اعطا کرد.
- ۲۰۱۷ (سه‌ماههٔ سوم): برای درمان سرطان کولورکتال HER2 مثبت نیز وضعیت «داروی یتیم» اعطا شد.
- دسامبر ۲۰۱۹: نتایج مطالعهٔ مهم HER2CLIMB در New England Journal of Medicineمنتشر شد.[2]
- ۱۷ آوریل ۲۰۲۰: FDA بر اساس داده‌های HER2CLIMB، ترکیب توکاتینیب با تراستوزوماب و کاپسیتابین را برای سرطان پستان HER2 مثبت پیشرفته یا متاستاتیک تأیید کرد.[1]
- ۱۱ فوریه ۲۰۲۱: کمیسیون اروپا برای اندیکاسیون سرطان پستان مجوز بازاریابی صادر کرد.[5]
- ۱۹ ژانویه ۲۰۲۳: MOUNTAINEER بر اساس مطالعهٔ، برای سرطان کولورکتال متاستاتیک HER2 مثبت و نوع وحشی RAS که پیش‌تر درمان شده بود، تأییدیهٔ تسریع‌شدهٔ FDA برای مصرف همراه با تراستوزوماب صادر شد. دائمی‌شدن این تأییدیه به نتایج مطالعهٔ فاز سوم در حال انجام MOUNTAINEER-03 بستگی دارد.[1][7]
- دسامبر ۲۰۲۵: نتایج مطالعهٔ فاز سوم HER2CLIMB-05 که درمان نگهدارندهٔ خط اول را ارزیابی می‌کند، در سمپوزیوم سرطان پستان سن‌آنتونیو ارائه شد.[6]
- ۲۴ دسامبر ۲۰۲۵: در ترکیه مجوز دریافت کرد.
🔍 اهمیت بالینی و تحولات جدید
HER2CLIMB (مطالعهٔ محوری فاز سوم): در ۶۱۲ بیماری که پیش‌تر تراستوزوماب، پرتوزوماب و T-DM1 دریافت کرده بودند، افزودن توکاتینیب، در مقایسه با درمان تراستوزوماب و کاپسیتابین، بقای بدون پیشرفت میانه را از ۵٫۶ به ۷٫۸ ماه (HR 0,54) و بقای کلی میانه را از ۱۷٫۴ به ۲۱٫۹ ماه (HR 0,66) افزایش داد.[2]
بیماران مبتلا به متاستاز مغزی: در سرطان پستان متاستاتیک HER2 مثبت، بخش قابل‌توجهی از بیماران در طول روند بیماری دچار متاستاز مغزی می‌شوند. ترکیب توکاتینیب در بیماران مبتلا به متاستاز مغزی در مطالعهٔ HER2CLIMB:[3]
- خطر پیشرفت داخل‌مغزی یا مرگ را ۶۸٪ کاهش داد (HR 0,32)،
- خطر مرگ را ۴۲٪ کاهش داد (HR 0,58؛ بقای کلی میانه ۱۸٫۱ در برابر ۱۲٫۰ ماه)،
- نرخ پاسخ داخل‌مغزی را در بیماران دارای ضایعهٔ مغزی قابل‌اندازه‌گیری، از ۲۰٫۰٪ به ۴۷٫۳٪ افزایش داد.
HER2CLIMB-05 (درمان نگهدارندهٔ خط اول، فاز سوم): در ۶۵۴ بیماری که پس از درمان القایی، بیماری‌شان پیشرفت نکرده بود، افزودن توکاتینیب به درمان نگهدارنده با تراستوزوماب و پرتوزوماب، بقای بدون پیشرفت میانه را از ۱۶٫۳ به ۲۴٫۹ ماه افزایش داد (HR 0,641؛ p<0,0001). داده‌های بقای کلی هنوز بالغ نشده‌اند.[6]
توجه: HER2CLIMB-05 دادهٔ یک مطالعهٔ بالینی است. مصرف نگهدارنده در خط اول در میان اندیکاسیون‌های تأییدشدهٔ فهرست‌شده در بالا قرار ندارد.
در این اینفوگرافیک می‌توان مکانیسم اثر Tukysa و تأثیر آن بر مسیرهای پیام‌رسانی داخل‌سلولی را مشاهده کرد:
مجوز ترکیه و وضعیت بازپرداخت SGK
وضعیت مجوز: Tukysa (توکاتینیب) در تاریخ ۲۴٫۱۲٫۲۰۲۵ توسط مؤسسهٔ دارو و تجهیزات پزشکی ترکیه (TİTCK) مجوز گرفت. بنابراین، بدون نیاز به فرایند تهیهٔ دارو از خارج از کشور، می‌توان آن را از طریق داروخانه‌های ترکیه تهیه کرد.
بازپرداخت SGK: مجوز TİTCK و بازپرداخت SGK فرایندهایی مستقل از یکدیگر هستند. دریافت مجوز برای یک دارو به این معنا نیست که SGK به‌طور خودکار هزینهٔ آن را پرداخت خواهد کرد. دامنه و شرایط بازپرداخت بر اساس اطلاعیهٔ اجرای سلامت (SUT) و فهرست بازپرداخت SGK تعیین می‌شود.
فاصلهٔ دوزها و روش مصرف
Tukysa به‌صورت قرص‌های روکش‌دار فیلمی خوراکی است. مگر آن‌که پزشک خلاف آن را تعیین کند، درمان طبق قواعد زیر انجام می‌شود:[1][5]
- دوز استاندارد: روزانه دو بار ۳۰۰ میلی‌گرم (صبح ۲ و عصر ۲ قرص ۱۵۰ میلی‌گرمی)، یعنی در مجموع ۶۰۰ میلی‌گرم/روز.
- مراحل کاهش دوز: به‌دلیل عوارض جانبی، دوز را می‌توان به‌ترتیب به ۲۵۰، ۲۰۰ و ۱۵۰ میلی‌گرم، دو بار در روز، کاهش داد. برای دوزهای میانی از قرص‌های ۵۰ میلی‌گرمی استفاده می‌شود.
- روش مصرف: هر روز در ساعت‌های یکسان و تقریباً با فاصلهٔ ۱۲ ساعت، با معدهٔ خالی یا همراه غذا قابل مصرف است.
- قرص‌ها نباید خرد، جویده یا نصف شوند؛ باید به‌طور کامل بلعیده شوند.
- دوز فراموش‌شده یا استفراغ‌شده: نباید دوز اضافی یا جبرانی مصرف شود. دوز بعدی در زمان برنامه‌ریزی‌شده مصرف شده و درمان ادامه می‌یابد.
مقاومت در برابر Tukysa چگونه ایجاد می‌شود؟
در درمان‌های هدفمند، سلول‌های توموری ممکن است به‌مرور زمان مکانیسم‌هایی ایجاد کنند که بر اثر دارو غلبه کنند. مکانیسم‌های زیر عمدتاً در مطالعات آزمایشگاهی (پیش‌بالینی) برای مقاومت در برابر درمان‌های هدفمند HER2 شناسایی شده‌اند. داده‌های بالینی مربوط به مقاومت اختصاصی به توکاتینیب هنوز محدود است.
- فعال‌سازی مسیرهای جایگزین: حتی در صورت مهار HER2، سلول ممکن است PI3K/AKT/mTOR یا MAPK/ERK را به‌عنوان مسیرهای پیام‌رسانی موازی فعال کند.
- جهش‌های جدید در ژن HER2: جهش‌های نقطه‌ای ایجادشده در ناحیه کینازی HER2 ممکن است اتصال دارو به گیرنده را تضعیف کنند.
- پیام‌رسانی از طریق سایر گیرنده‌های خانواده HER: با افزایش بیان HER3 یا EGFR (HER1)، پیام رشد ممکن است از طریق جفت‌شدن‌های جایگزین گیرنده‌ها ادامه یابد.
تداخلات دارویی و پارامترهای پایش
- تداخلات CYP2C8 (بحرانی): توکاتینیب در کبد عمدتاً توسط آنزیم CYP2C8 متابولیزه می‌شود. مهارکننده‌های قوی CYP2C8 (برای مثال، داروی کلسترول جمفیبروزیل) با افزایش سطح خونی توکاتینیب، خطر سمیت را افزایش می‌دهند و نباید هم‌زمان مصرف شوند. القاکننده‌های قوی CYP3A یا القاکننده‌های با قدرت متوسط CYP2C8 (برای مثال، ریفامپیسین) سطح خونی و اثربخشی دارو را کاهش می‌دهند.[5]
- تأثیر توکاتینیب بر سایر داروها: توکاتینیب یک مهارکننده قوی CYP3A است. این دارو می‌تواند سطح خونی داروهایی را که توسط CYP3A متابولیزه می‌شوند و دامنه درمانی باریکی دارند (برای مثال، میدازولام) افزایش دهد. همچنین ممکن است سطح سوبستراهای P-گلیکوپروتئین (برای مثال، دیگوکسین) را افزایش دهد. هنگام مصرف هم‌زمان با این داروها، تنظیم دوز و پایش دقیق ضروری است.[5]
- پایش سمیت کبدی: سطح ALT، AST و بیلی‌روبین تام باید در شروع درمان و پس از آن هر سه هفته یک‌بار (یا بر اساس ضرورت بالینی) پایش شود. با توجه به افزایش مقادیر، ممکن است مصرف دارو موقتاً متوقف، دوز آن کاهش یا درمان قطع شود.[5]
- افزایش کراتینین سرم: توکاتینیب بدون مختل‌کردن عملکرد کلیه، می‌تواند با مهار دفع کراتینین از توبول‌های کلیوی، سطح کراتینین سرم را افزایش دهد (به‌طور متوسط حدود ۳۰٪). بنابراین هنگام ارزیابی عملکرد کلیه باید شاخص‌های دیگری نیز در نظر گرفته شوند.[1][5]
- بارداری و پیشگیری از بارداری: در مطالعات حیوانی، این دارو موجب مرگ رویانی-جنینی و ناهنجاری‌های مادرزادی شده است. بیماران زن در سن باروری و بیماران مردی که شریک جنسی آن‌ها در سن باروری است، باید در طول درمان و حداقل تا ۱ هفته پس از آخرین دوز، از یک روش مؤثر پیشگیری از بارداری استفاده کنند.[5]
شایع‌ترین عوارض جانبی و نمایه سمیت
عوارض جانبی اصلی مشاهده‌شده در بیماران دریافت‌کننده ترکیب توکاتینیب، تراستوزوماب و کپسیتابین در مطالعه HER2CLIMB در زیر آمده است. اعداد داخل پرانتز، میزان‌ها را در بازوی مقایسه‌ای دریافت‌کننده دارونما، تراستوزوماب و کپسیتابین نشان می‌دهند.[1]
- اسهال: ۸۱٪ (۵۳٪)؛ درجه ۳: ۱۲٪
- سندروم دست‌وپا: ۶۳٪ (۵۳٪)
- تهوع: ۵۸٪ (۴۴٪)
- سمیت کبدی: ۴۲٪ (۲۴٪)
- استفراغ: ۳۶٪ (۲۵٪)
- زخم‌های دهانی (استوماتیت): ۳۲٪ (۲۱٪)
- کاهش اشتها: ۲۵٪ (۲۰٪)
- کم‌خونی (آنمی): ۲۱٪ (۱۳٪)
- بثورات پوستی: ۲۰٪ (۱۵٪)
- افزایش کراتینین سرم: ۱۴٪ (۱٫۵٪)
افزایش ALT در مقادیر آزمایشگاهی در ۴۶٪ از بیماران (درجه ≥۳: ۸٪) و افزایش AST در ۴۳٪ از بیماران (درجه ≥۳: ۶٪) مشاهده شد.[1] بخش قابل‌توجهی از سندروم دست‌وپا ناشی از کپسیتابین موجود در ترکیب است؛ مشاهده آن با میزان ۵۳٪ در بازوی دارونما نیز این موضوع را نشان می‌دهد.
هنگام استفاده همراه با تراستوزوماب در سرطان کولورکتال (MOUNTAINEER)، شایع‌ترین عوارض جانبی شامل اسهال (۶۴٪)، خستگی (۴۴٪)، بثورات پوستی (۳۷٪) و تهوع (۳۵٪) بودند.[1] در تحلیل نهایی MOUNTAINEER، میزان پاسخ عینی تأییدشده ۳۹٫۳٪، میانه مدت پاسخ ۱۵٫۲ ماه و میانه بقای کلی ۲۳٫۹ ماه گزارش شد.[4]
یادداشت مهم پزشک: در بیمارانی که به سندروم دست‌وپای ناشی از کپسیتابین یا اسهال ناشی از توکاتینیب مبتلا می‌شوند، باید پیش از رسیدن علائم به درجه ۳-۴، درمان حمایتی به‌طور زودهنگام آغاز شود و در صورت لزوم، پزشک انکولوژیست کاهش دوز را برنامه‌ریزی کند.
منابع
- اطلاعات تجویز TUKYSA (توکاتینیب) (ایالات متحده). Pfizer/Seagen. بخش‌های عوارض جانبی، دوز و نحوه مصرف.
- Murthy RK, Loi S, Okines A, et al. توکاتینیب، تراستوزوماب و کپسیتابین برای سرطان پستان متاستاتیک HER2-مثبت. N Engl J Med. 2020;382(7):597–609. doi:10.1056/NEJMoa1914609
- Lin NU, Borges V, Anders C, et al. اثربخشی داخل‌جمجمه‌ای و بقا با توکاتینیب به‌همراه تراستوزوماب و کپسیتابین در سرطان پستان HER2-مثبتِ قبلاً درمان‌شده، همراه با متاستازهای مغزی، در مطالعه HER2CLIMB. J Clin Oncol. 2020;38(23):2610–2619. doi:10.1200/JCO.20.00775
- Strickler JH, et al. تحلیل نهایی MOUNTAINEER: توکاتینیب به‌همراه تراستوزوماب در سرطان کولورکتال متاستاتیک HER2-مثبت و RAS نوع وحشی. Nature Communications. 2026.
- آژانس دارویی اروپا (EMA). Tukysa – EPAR و اطلاعات مختصر محصول (SmPC). Pfizer Europe MA EEIG.
- HER2CLIMB-05: مطالعه فاز III توکاتینیب در برابر دارونما، در ترکیب با تراستوزوماب و پرتوزوماب، به‌عنوان درمان نگهدارنده خط اول برای سرطان پستان متاستاتیک HER2+ . J Clin Oncol. انتشار آنلاین در ۱۰ دسامبر ۲۰۲۵ (سمپوزیوم سرطان پستان سن‌آنتونیو ۲۰۲۵).
- ClinicalTrials.gov. MOUNTAINEER-03: مقایسه توکاتینیب، تراستوزوماب و mFOLFOX6 با درمان استاندارد در سرطان کولورکتال متاستاتیک HER2+ خط اول. NCT05253651.
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر می‌شود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمی‌شود.
اولین نظر را شما بنویسید.