Tucatinib (Tukysa) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
- FDA Onaylı: Evet ( Meme Kanseri İçin: 17 Nisan 2020, Kolorektal Kanser İçin: Ocak 2023)
- Kutu Adı (Ticari Adı): Tukysa
- Etken Madde Adı: Tucatinib
- Uygulama Şekli: Oral kullanım (ağız yoluyla alınır)
- Sınıfı (İlaç Sınıfı): Tirozin kinaz inhibitörü
- Kategori: Antineoplastik (kanser tedavisinde kullanılan ajan)
- Üretici Firma: Seagen Inc.
- Türkiye Dağıtımı: Türkiye'de ruhsatlı değildir. Yurt dışı ilaç temini yoluyla erişim mümkün olabilir.
- Onaylı Olduğu Kanser Türleri: HER2 Pozitif Meme Kanseri, RAS Wild tip, HER2 Pozitif Kolorektal Kanser
Tukysa Nedir? Etki Mekanizması Nasıldır?
Tucatinib, ileri evre veya metastatik HER2 pozitif kanser türlerinde kullanılan ağızdan alınan bir hedefe yönelik kanser ilacıdır. Özellikle HER2 pozitif meme kanseri ve kolorektal kanser tedavisinde kullanımı onaylanmıştır. Tirozin kinaz inhibitörleri sınıfına ait olan bu ilaç, kanser hücrelerinde anormal şekilde aktif olan HER2 proteini üzerinden etki gösterir. Geleneksel kemoterapilere göre daha spesifik bir etki mekanizması sunduğu için, sağlıklı hücreler üzerinde daha az toksik etkiye sahip olabilir.
Etki Mekanizması Nasıldır?
- Tucatinib, hücre zarında yer alan ve normalde hücre büyümesini düzenleyen HER2 adlı reseptörü hedef alarak çalışan bir ilaçtır. HER2, bazı kanser türlerinde normalden fazla bulunur ve bu durum hücrelerin kontrolsüz bir şekilde çoğalmasına neden olur.
- Tucatinib, HER2 reseptörünün içindeki tirozin kinaz bölgesine bağlanır ve bu bölgenin aktifleşmesini engeller. Böylece, hücre içine büyüme ve bölünme sinyallerinin gönderilmesi durdurulur. Bu durum, kanser hücrelerinin büyümesini yavaşlatır veya tamamen durmasına neden olabilir.
- İlacın en dikkat çekici özelliği, yüksek seçiciliğidir. Tucatinib yalnızca HER2’ye odaklanır ve benzer diğer reseptörlere (örneğin EGFR) neredeyse hiç dokunmaz. Bu da tedavi sırasında bazı yan etkilerin daha az görülmesini sağlayabilir.
- Ek olarak, tucatinib’in kan-beyin bariyerini geçebilme yeteneği, onu beyin metastazı olan hastalar için özellikle değerli kılar. Bu özellik, beynin içinde oluşan tümör hücrelerine doğrudan etki edebilmesini mümkün kılar.
Tukysa (Tucatinib) FDA Onay Tarihçesi
- 8 Haziran 2017 FDA Yetim İlaç Statüsü (Orphan Drug Designation): Cascadian Therapeutics, Tucatinib’in beyin metastazı bulunan meme kanseri hastalarının tedavisi için FDA’dan Yetim İlaç Statüsü aldığını duyurdu.
- 27 Eylül 2017 FDA Yetim İlaç Statüsü: Tucatinib, HER2 pozitif metastatik kolorektal kanser tedavisi amacıyla Yetim İlaç Statüsü aldı.
- 29 Eylül 2019 Mountaıneer Çalışması ,İlk Sonuçlar: HER2 pozitif metastatik kolorektal kanserde Tucatinib kombinasyonunun antitümör etkisi gözlemlendi.
- 21 Ekim 2019 Faz Çalışması Üst Sonuçları: Tucatinib’in HER2 pozitif ileri evre meme kanseri hastalarında etkili sonuçlar gösterdiği açıklandı.
- 11 Aralık 2019 HER2clmb Çalışması: Olumlu sonuçlar SABCS 2019’da sunuldu ve New England Journal of Medicine'da yayımlandı.
- 23 Aralık 2019 FDA’ya Yeni İlaç Başvurusu: HER2 pozitif meme kanseri için FDA’ya Tucatinib başvurusu yapıldı.
- 13 Şubat 2020 FDA Öncelikli İnceleme Kabulü: Tucatinibin başvurusu FDA tarafından öncelikli inceleme için kabul edildi.
- 17 Nisan 2020 FDA Onayı, Meme Kanseri: Tukysa, ileri evre/metastatik HER2 pozitif meme kanseri tedavisinde kullanımı için onaylandı.
- 19 Ocak 2023 FDA Hızlandırılmış Onay, Kolorektal Kanser: Tukysa + trastuzumab kombinasyonu, daha önce tedavi görmüş RAS wild tip, HER2 pozitif metastatik kolorektal kanser hastaları için onaylandı.
Türkiye Ruhsatı
T.C. Sağlık Bakanlığı tarafından ruhsatlandırılmamış ilaçlar kapsamında, yurtdışı ilaç kullanım izni ile Türkiye’ye getirilebilmektedir. Bu süreç, Türk Eczacılar Birliği (TEB) aracılığıyla yürütülmektedir.
Tukysa Geri Ödemesi Var mı?
Ülkemizde henüz geri ödeme kapsamına alınmamıştır. Ancak yurt dışı ilaç temini kapsamında, T.C. Sağlık Bakanlığı Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK) onayıyla özel ithalat yoluyla erişim mümkündür. Bu durumda ilaca ulaşmak için genellikle bir hekim tarafından endikasyonu belirlenmiş olmalı ve hasta adına başvuru yapılmalıdır.
Direnç Mekanizması
- Kanser hücreleri, HER2 sinyali dışında farklı büyüme yollarını devreye sokabilir.Özellikle PI3K/AKT/mTOR veya MAPK/ERK gibi alternatif hücresel sinyal yolları aktif hale geldiğinde, HER2 inhibe edilse bile hücre çoğalmaya devam edebilir.
- HER2 geninde meydana gelen mutasyonlar veya aşırı çoğalma (amplifikasyon), ilaca karşı direnç oluşturabilir.Bu durum, tucatinib’in HER2 reseptörüne bağlanmasını zorlaştırabilir veya etkisini azaltabilir.
- HER3 ya da EGFR gibi diğer reseptörlerin aşırı aktivasyonu, HER2 baskılansa bile tümörün büyümesini sürdürebilmesine neden olabilir.
- HER2, diğer reseptörlerle birlikte çalıştığı için bu reseptörlerin aktif olması ilacın etkisini sınırlayabilir.
- Bazı kanser hücreleri, ilaçları dışarı atan özel proteinler (örneğin P-glikoprotein) üretmeye başlayabilir. Bu durumda tucatinib hücre içine yeterince giremez ve beklenen etki ortaya çıkmaz.
- Tümörün çevresel mikro ortamı da ilacın etkisini engelleyebilir. Bağışıklık hücreleri, damar yapısı ve diğer destekleyici hücreler, ilacın hücreye ulaşmasını veya bağışıklık sisteminin tümöre tepkisini engelleyebilir.
- Beyin metastazlarında, bazı özel direnç mekanizmaları nedeniyle tucatinib her hastada aynı etkinliği göstermeyebilir. İlaç kan-beyin bariyerini geçebilse de, beyin tümörlerinde lokal direnç oluşabilir.
- Sonuç olarak, tucatinib’e karşı direnç; tümör hücresinin adaptasyon mekanizmaları, genetik değişiklikler veya mikro çevre etkisiyle gelişebilir. Bu nedenle klinik uygulamada bu ilaç, zaman zaman kombinasyon tedavileri ile desteklenerek kullanılır.
Emilim
Tucatinib ağız yoluyla alındıktan sonra hızla emilir. Yemekle birlikte alındığında emilimi artar, bu nedenle tok karnına alınması önerilir. İlacın kandaki en yüksek düzeyine genellikle 2 saat içinde ulaşılır.
Dağılım
Tucatinib, plazma proteinlerine yüksek oranda (%97’nin üzerinde) bağlanır. Vücutta geniş bir dağılım hacmine sahiptir; bu da ilacın dokulara iyi geçtiğini gösterir.
Metabolizma
İlaç esas olarak karaciğerde metabolize edilir. Bu süreçte en önemli enzim CYP2C8’dir. Daha az oranda CYP3A4 ve CYP2C9 enzimleri de rol oynar. Bu nedenle, bu enzimleri etkileyen ilaçlarla birlikte kullanımda dikkatli olunmalıdır.
Atılım
Tucatinib’in ortalama yarı ömrü yaklaşık 8.5 saattir. Vücuttan büyük oranda dışkı yoluyla atılır (yaklaşık %86), bu miktarın bir kısmı ilaca uğramadan değişmemiş hâlde atılır. İdrarla atılımı ise oldukça düşüktür (yaklaşık %4’ten az).
Doz Aralığı
- 150 mg film kaplı tablet
- Tipik doz: Sabah 2 tablet (300 mg) + Akşam 2 tablet (300 mg) , Toplam 600 mg/gün . Bu doz genellikle trastuzumab ve capecitabine ile kombinasyon halinde kullanılır.
- Ağız yoluyla (oral) alınır. Tabletler bütün olarak yutulmalıdır, çiğnenmemeli, ezilmemeli veya bölünmemelidir.
- Yemekle birlikte veya yemeksiz alınabilir. Ancak her zaman aynı şekilde (örneğin hep yemekle) alınması tutarlılık açısından önerilir.
- Sabah ve akşam olmak üzere günde 2 doz; Yaklaşık 12 saat arayla alınması tercih edilir.
- Eğer bir doz 4 saatten az süre önce unutulmuşsa ,alınabilir. Ancak, bir sonraki doza 4 saatten az kalmışsa; unutulan doz atlanmalıdır.
İlaç Etkileşimleri
- CYP2C8 İnhibitörleri (plazma düzeyini artırır): Gemfibrozil gibi güçlü CYP2C8 inhibitörleri, tucatinib’in vücuttaki yıkımını yavaşlatır. Bu durum, kandaki ilaç düzeyinin artmasına ve yan etki riskinin yükselmesine neden olabilir. Gemfibrozil ile birlikte kullanımı önerilmez.
- CYP2C8 İndükleyicileri (plazma düzeyini azaltır): Rifampin, karbamazepin, fenitoin gibi ilaçlar CYP2C8 indükleyicisidir. Bu ilaçlar tucatinib’in daha hızlı yıkılmasına neden olur ve etkinliği azalabilir.Bu tür ilaçlarla birlikte kullanımı kaçınılmalıdır.
- CYP3A4 ile Etkileşim: Tucatinib aynı zamanda CYP3A4 enzimine bağlı olarak da metabolize olur.CYP3A4 inhibitörleri (ketokonazol, klaritromisin) ilacın düzeyini artırabilir.CYP3A4 indükleyicileri (rifampin, St. John's Wort) ise etkisini azaltabilir.CYP3A4 etkisi daha az olmakla birlikte, yine de ilaç etkileşimi riski göz önünde bulundurulmalıdır.
- P-glikoprotein Substratları ile Etkileşim: Tucatinib, P-glikoprotein (P-gp) inhibitörü olabilir.Bu durum bazı ilaçların (örneğin digoksin) emilimini veya vücutta tutulma süresini etkileyebilir.
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
- İlaç her gün düzenli ve aynı saatlerde alınmalıdır.
- Tucatinib sabah ve akşam olmak üzere günde iki kez alınır. Dozlar arasında yaklaşık 12 saatlik bir süre olmasına dikkat edilmelidir. Tabletler çiğnenmeden ve ezilmeden bir bütün halinde yutulmalıdır. İlaçlar bol su ile alınmalı, bölünerek kullanılmamalıdır.
- İlaç yemekle birlikte veya yemeksiz alınabilir, ancak her zaman aynı şekilde alınması önerilir. Yani her gün aynı saatlerde ve tercihen aynı yemek düzeniyle (örneğin hep tok karnına) alınmalıdır. Unutulan bir doz varsa, hatırlandığında eğer bir sonraki doza 4 saatten fazla zaman kaldıysa o doz alınabilir.
- Ancak 4 saatten az kaldıysa atlanan doz alınmamalı, çift doz kesinlikle uygulanmamalıdır.
- Tucatinib karaciğerde metabolize olduğu için, karaciğer fonksiyonları düzenli aralıklarla kontrol edilmelidir.Özellikle tedaviye başlarken ve devam ederken karaciğer enzimleri (AST, ALT, bilirubin) izlenmelidir.
- CYP2C8 enzimini etkileyen ilaçlarla birlikte dikkatli olunmalıdır.Tucatinib esas olarak CYP2C8 enzimi ile yıkılır. Bu enzimi baskılayan ilaçlar (örneğin gemfibrozil) ilaç düzeylerini artırabilir, bu da yan etki riskini yükseltebilir. Doktorunuzun bilgisi dışında başka ilaç kullanmamanız önemlidir.
- İshal, bulantı, yorgunluk ve karaciğer fonksiyon bozuklukları en sık görülen yan etkilerdir.Bu belirtiler gelişirse doktorunuza bilgi verilmelidir. Gerekirse destek tedavileri uygulanabilir.
- Hamilelik ve emzirme döneminde kullanılmamalıdır.Tucatinib’in doğmamış bebek üzerinde zararlı etkileri olabilir. Doğurganlık çağındaki kadınlar için etkili doğum kontrol yöntemleri kullanılmalıdır ve tedavi süresince emzirme önerilmez.
- Beyin metastazı olan hastalarda da kullanımı etkilidir, ancak bu grup hastalar tedavi sırasında daha yakından izlenmelidir.
- Çocuklarda ve 18 yaş altı bireylerde kullanımı onaylanmamıştır. Güvenlilik ve etkinliği bu yaş grubunda belirlenmemiştir.
Yan Etkiler
- İshal %81
- El-ayak sendromu (EAS) %63
- Bulantı %58
- Yorgunluk (halsizlik) %45
- Kusma %35
- Baş ağrısı %28
- İştahsızlık (anoreksi)%27
- Karaciğer enzimlerinde yükselme (ALT/AST) %22–27
- Karın ağrısı %21
- Döküntü (ciltte kızarıklık, kaşıntı vb.) %20
- Hazımsızlık (dispepsi)%19
- Kabızlık %18
- Ağızda yara / mukozit %14
- Grade ≥3 ishal %12
- Karaciğer enzimlerinde şiddetli artış (ALT/AST) %5–8
- El-ayak sendromu (ciddi) %9
- Kusma (ciddi)%4
- Hiponatremi (düşük sodyum düzeyi) %2
