PIK3CA მუტაციის მქონე ჰორმონდადებითი ძუძუს კიბოსთვის ინავოლისიბმა FDA-ის დამტკიცება მიიღო

2024 წლის 10 ოქტომბერს აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციამ (FDA) ჰორმონული მკურნალობისადმი რეზისტენტული, PIK3CA მუტაციის მქონე, ჰორმონული რეცეპტორის (HR)-დადებითი, ადამიანის ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორ 2-ის (HER2)-უარყოფითი, ადგილობრივად შორსწასული ან მეტასტაზური ძუძუს კიბოს მქონე ზრდასრული პაციენტებისთვის დაამტკიცა წამალი ინავოლისიბი (Itovebi, Genentech, Inc.), პალბოციკლიბთან და ფულვესტრანტთან ერთად. ეს დამტკიცება მოიცავს FDA-ის მიერ დამტკიცებული ტესტით გამოვლენილი PIK3CA მუტაციის მქონე პაციენტებს და მისი გამოყენება შესაძლებელი იქნება ადიუვანტური ენდოკრინული მკურნალობისას ან მის შემდეგ რეციდივის მქონე პაციენტებში.

FDA-მ ასევე დაამტკიცა FoundationOne Liquid CDx ტესტად წოდებული დიაგნოსტიკური მოწყობილობა ინავოლისიბით, პალბოციკლიბითა და ფულვესტრანტით მკურნალობისთვის შესაფერისი პაციენტების გამოსავლენად.

მანამდე, 2019 წელს, PIK3CA მუტაციის მქონე ძუძუს კიბოების სამკურნალოდ FDA-ის დამტკიცება მიიღო ალპელისიბის შემცველმა Pimreva -მ. მსგავს მდგომარეობაში მყოფი პაციენტებისთვის ახლად დამტკიცებული ინავოლისიბის შემცველი Itovebi ალპელისიბისგან განსხვავებულ თვისებებს ავლენს როგორც ეფექტიანობის, ისე გვერდითი მოვლენების მხრივ.

რა არის PIK3CA მუტაცია? მისი მნიშვნელობა ძუძუს კიბოსთვის

HR-დადებითი, HER2-უარყოფითი ძუძუს კიბოების 40%-ში PIK3CA მუტაცია გვხვდება.

ეს მუტაცია მნიშვნელოვანი ფაქტორია, რომელიც კიბოს განვითარებასა და მკურნალობის მიმართ რეზისტენტობაზე მოქმედებს. ამ დამტკიცებამდე PIK3CA მუტაციაზე მიმართული ერთადერთი დამტკიცებული მკურნალობა PI3K ინჰიბიტორი ალპელისიბი იყო.

PI3K ინჰიბიტორები ბლოკავს PI3K გზას, რომელსაც უჯრედების ენერგიის წარმოქმნასა და ზრდაში კრიტიკული როლი აქვს. PIK3CA გენის მუტაციები ამ გზას ჭარბად ააქტიურებს და ამით კიბოს უჯრედების უკონტროლო ზრდასა და გადარჩენას უწყობს ხელს. PI3K ინჰიბიტორები ამ გზის ბლოკირებით კიბოს უჯრედების გამრავლების შეჩერებასა და მათ განადგურებას ისახავს მიზნად.

PIK3CA გენის მუტაციები PI3K ცილის სხვადასხვა ფორმის, ანუ იზოფორმის, წარმოქმნას იწვევს. PI3K-ს რამდენიმე იზოფორმა აქვს და მათგან ერთია ალფა იზოფორმა. ალპელისიბი განსაკუთრებით ამ ალფა იზოფორმას იღებს სამიზნედ და ამით კიბოს უჯრედებს თრგუნავს. თუმცა ამ სამიზნე მექანიზმის გამო ალპელისიბმა შეიძლება მძიმე გვერდითი მოვლენები გამოიწვიოს, განსაკუთრებით სისხლში შაქრის მაღალი დონე და კანის მძიმე რეაქციები, მაგალითად გამონაყარი და ბუშტუკები.

ინავოლისიბი კი ალფა იზოფორმის მიზანში ამოღებასთან ერთად ამ იზოფორმის მუტანტურ ფორმებზეც მოქმედებს. მკვლევრები ვარაუდობს, რომ ინავოლისიბს ალპელისიბთან შედარებით ნაკლებად მძიმე გვერდითი მოვლენები შეიძლება ჰქონდეს.

INAVO120 კვლევით მიღებული FDA-ის დამტკიცება

ინავოლისიბის ეფექტიანობა შეფასდა INAVO120-ის სახელწოდების რანდომიზებულ, ორმაგად ბრმა, პლაცებოკონტროლირებულ, მრავალცენტრიან კვლევაში.

კვლევის უმნიშვნელოვანესი შედეგით, პალბოციკლიბისა და ფულვესტრანტის მკურნალობაზე ინავოლისიბის დამატებამ მხოლოდ პალბოციკლიბი პლუს ფულვესტრანტთან შედარებით პროგრესირების გარეშე გადარჩენის დრო (PFS), ორჯერ მეტად გაახანგრძლივა.

კვლევაში ჩაერთო ენდოკრინული რეზისტენტობის, PIK3CA მუტაციის მქონე, HR-დადებითი, HER2-უარყოფითი, ადგილობრივად შორსწასული ან მეტასტაზური ძუძუს კიბოს 325 პაციენტი. მათ დაავადება ადიუვანტური ენდოკრინული მკურნალობისას ან მისი დასრულებიდან 12 თვეში პროგრესირებდათ და ადგილობრივად შორსწასული ან მეტასტაზური დაავადებისთვის სისტემური მკურნალობა მანამდე არ მიუღიათ. პირველადი ენდოკრინული რეზისტენტობა განისაზღვრა, როგორც ადიუვანტური ენდოკრინული მკურნალობის (ET) პირველი 2 წლის განმავლობაში რეციდივი, ხოლო მეორეული რეზისტენტობა — ადიუვანტური ET-დან სულ მცირე 2 წლის შემდეგ ან მკურნალობის დასრულებიდან 12 თვეში რეციდივი.

პაციენტები 1:1 შეფარდებით რანდომიზდა 9 mg ინავოლისიბის ან პლაცებოს მისაღებად. ორივე ჯგუფი პერორალურად დღეში ერთხელ 125 mg პალბოციკლიბს 21 დღის განმავლობაში იღებდა, შემდეგ კი მკურნალობა 7 დღით წყდებოდა (ეს 28-დღიან ციკლს ქმნიდა). დამატებით, 500 mg ფულვესტრანტი კუნთში შეჰყავდათ 1. ციკლის 1. და 15. დღეებში, შემდეგ კი ყოველი 28-დღიანი ციკლის 1. დღეს.

პაციენტები მკურნალობას კიბოს ზრდამდე ან მიუღებელი გვერდითი მოვლენების განვითარებამდე იღებდნენ.

ამ 325 პაციენტს ჰორმონული მკურნალობისადმი რეზისტენტობის გარდა შემდეგი მაღალი რისკის თავისებურებები ჰქონდა:

• პაციენტების 48% პრემენოპაუზურ პერიოდში იყო.
• 80%-ს ვისცერული (შინაგანი ორგანოების) მეტასტაზები, ხოლო 50%-ს ღვიძლის ჩართულობა ჰქონდა.

სხვა თავისებურებები:

• 38% აზიელი.
• 48%-ს მხოლოდ ადიუვანტური ტამოქსიფენი ჰქონდა მიღებული.

შედეგები

კვლევის ეფექტიანობის ძირითადი საზომი იყო პროგრესირების გარეშე გადარჩენა (PFS). დამატებითი საზომები მოიცავდა საერთო გადარჩენას (OS), მკვლევრის მიერ შეფასებულ ობიექტური პასუხის მაჩვენებელს (ORR) და პასუხის ხანგრძლივობას (DOR).

დაკვირვების მედიანური ხანგრძლივობა 21,3 თვე იყო. ეს ნიშნავს, რომ ადამიანების ნახევარს უფრო დიდხანს, მეორე ნახევარს კი უფრო მოკლე ხანს აკვირდებოდნენ.

მედიანური დაკვირვებისას ინავოლისიბის, პალბოციკლიბისა და ფულვესტრანტის მიმღებებში პროგრესირების გარეშე გადარჩენის დრო ორჯერ მეტად ხანგრძლივი იყო, ვიდრე მხოლოდ პალბოციკლიბისა და ფულვესტრანტის მიმღებებში. პროგრესირების გარეშე გადარჩენა:

• ინავოლისიბის, პალბოციკლიბისა და ფულვესტრანტის მიმღებებში 15 თვე
• მხოლოდ პალბოციკლიბისა და ფულვესტრანტის მიმღებებში 7,3 თვე
• სტრატიფიცირებული რისკის შეფარდება (95% GA): HR 0,43 (0,32, 0,59) p<0,0001
• ინავოლისიბის ჯგუფში 6. თვეზე PFS მაჩვენებელი 82,9%-ს აღწევდა, ხოლო საკონტროლო ჯგუფში 55,9% იყო. 12. თვეზე ინავოლისიბის ჯგუფში PFS 55,9% იყო, საკონტროლოში კი 32,6%. 18. თვეზე ეს მაჩვენებელი 46,2%-ს შეადგენდა, საკონტროლოს 21,2%-თან შედარებით.

საერთო გადარჩენის მონაცემები — რამდენ ხანს იცოცხლეს ადამიანებმა, კიბო გაიზარდა თუ არა — ანალიზისთვის ჯერ მზად არ იყო, თუმცა ინავოლისიბის მიმღებებში უკეთესი საერთო გადარჩენის ტენდენცია არსებობდა.

ინავოლისიბის კომბინაცია პალბოციკლიბთან და ფულვესტრანტთან შეიძლება ახალი სტანდარტული მკურნალობა გახდეს PIK3CA-მუტირებული, ჰორმონული რეცეპტორების დადებითი, HER2-უარყოფითი შორსწასული ძუძუს კიბოს მქონე პაციენტებისთვის.

ინავოლისიბის გვერდითი მოვლენები

შედეგები მიანიშნებს, რომ ინავოლისიბმა გაამართლა მკვლევართა იმედები ალპელისიბთან შედარებით ნაკლებად მძიმე გვერდითი მოვლენების შესახებ.

ინავოლისიბის ყველაზე გავრცელებული (25%-ზე მეტი) გვერდითი მოვლენები:

• სისხლის თეთრი უჯრედების დაბალი რაოდენობა
• პირის ღრუს წყლულები
• ანემია
• სისხლში შაქრის მაღალი დონე
• დიარეა
• გულისრევა
• გამონაყარი

მიუხედავად იმისა, რომ პირის ღრუს წყლულები, სისხლში შაქრის მაღალი დონე, დიარეა და გამონაყარი გავრცელებული გვერდითი მოვლენები იყო, ადამიანების უმრავლესობაში ისინი მძიმე არ ყოფილა:

• 5,6%-ს პირის ღრუს მძიმე წყლულები ჰქონდა
• 5,6%-ს სისხლში შაქრის მძიმედ მომატებული დონე ჰქონდა
• 3,7%-ს მძიმე დიარეა ჰქონდა
• არცერთ ადამიანს მძიმე გამონაყარი არ ჰქონდა

ინავოლისიბის, პალბოციკლიბისა და ფულვესტრანტის მიმღებთა მხოლოდ დაახლოებით 7%-მა შეწყვიტა მკურნალობა გვერდითი მოვლენების გამო.

ინავოლისიბის რეკომენდებული დოზაა 9 mg პერორალურად დღეში ერთხელ, უზმოზე ან საკვებთან ერთად. მკურნალობა უნდა გაგრძელდეს დაავადების პროგრესირებამდე ან მიუღებელ ტოქსიკურობამდე. პალბოციკლიბისა და ფულვესტრანტის დოზებზე ინფორმაციისთვის შესაბამის დანიშნულების ინსტრუქციას უნდა მიმართონ.