PIK3CA mutasiyalı hormon-müsbət süd vəzi xərçəngi üçün inavolisib FDA təsdiqi aldı

10 oktyabr 2024-cü ildə ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA) hormonal müalicəyə davamlı, PIK3CA mutasiyalı, hormon reseptoru (HR) müsbət, insan epidermal böyümə faktoru reseptoru 2 (HER2) mənfi, lokal irəliləmiş və ya metastatik süd vəzi xərçəngi olan yetkin xəstələr üçün inavolisib (Itovebi, Genentech, Inc.) adlı dərmanı palbosiklib və fulvestrant ilə birlikdə təsdiqlədi. Bu təsdiq FDA tərəfindən təsdiqlənmiş testlə PIK3CA mutasiyası aşkarlanan xəstələri əhatə edir və adjuvant endokrin müalicədən sonra və ya müalicə zamanı residiv yaranan xəstələrdə istifadə oluna bilər.

FDA həmçinin inavolisib, palbosiklib və fulvestrant müalicəsinə uyğun xəstələri müəyyənləşdirmək üçün FoundationOne Liquid CDx testi adlı diaqnostik cihazı da təsdiqlədi.

Daha əvvəl 2019-cu ildə PIK3CA mutasiyalı süd vəzi xərçənglərinin müalicəsi üçün təsiredici maddəsi alpelisib olan Pimreva adlı dərman FDA təsdiqi almışdı. Oxşar vəziyyətdəki xəstələrin müalicəsi üçün yeni FDA təsdiqi alan, təsiredici maddəsi inavolisib olan Itovebi həm effektivlik, həm də yan təsirlər baxımından alpelisibdən fərqlənir.

PIK3CA mutasiyası nədir? Süd vəzi xərçəngində əhəmiyyəti

HR-müsbət, HER2-mənfi süd vəzi xərçənglərinin 40%-ında PIK3CA mutasiyası olur.

Bu mutasiya xərçəngin inkişafına və müalicəyə davamlılığına təsir edən mühüm amildir. Bu təsdiqdən əvvəl PIK3CA mutasiyasını hədəfləyən yeganə təsdiqlənmiş müalicə PI3K inhibitoru olan alpelisib idi.

PI3K inhibitorları hüceyrələrin enerji istehsalında və böyüməsində mühüm rol oynayan PI3K yolunu bloklayır. PIK3CA genindəki mutasiyalar bu yolu həddindən artıq aktivləşdirir; bu da xərçəng hüceyrələrinin nəzarətsiz böyüməsinə və yaşamasına töhfə verir. PI3K inhibitorları bu yolu bloklayaraq xərçəng hüceyrələrinin çoxalmasını dayandırmağı və onları məhv etməyi hədəfləyir.

PIK3CA genindəki mutasiyalar PI3K zülalının müxtəlif formalarının, yəni izoformların yaranmasına səbəb olur. PI3K-nın bir neçə izoformu var və onlardan biri alfa izoformudur. Alpelisib xüsusi olaraq bu alfa izoformunu hədəfləyərək xərçəng hüceyrələrini basqılayır. Lakin bu hədəfləmə mexanizmi səbəbindən alpelisib ciddi yan təsirlərə, xüsusilə yüksək qan şəkəri səviyyəsinə və ciddi dəri reaksiyalarına (səpgi və qabarcıqlar kimi) səbəb ola bilər.

İnavolisib isə alfa izoformunu hədəfləməklə yanaşı, onun mutant formalarına da təsir göstərir. Tədqiqatçılar inavolisibin alpelisibdən daha az ağır yan təsir yarada biləcəyini düşünürlər.

INAVO120 tədqiqatı əsasında verilən FDA təsdiqi

İnavolisibin effektivliyi INAVO120 adlı randomizə edilmiş, ikiqat kor, plasebo nəzarətli, çoxmərkəzli tədqiqatda qiymətləndirilib.

Tədqiqatın ən mühüm nəticəsi kimi palbosiklib və fulvestrant müalicəsinə inavolisib əlavə edilməsi yalnız palbosiklib və fulvestrant ilə müqayisədə proqressiyasız sağqalma müddətini (PFS), iki dəfədən çox uzadıb.

Tədqiqata endokrin müalicəyə davamlı, PIK3CA mutasiyalı, HR-müsbət, HER2-mənfi, lokal irəliləmiş və ya metastatik süd vəzi xərçəngi olan 325 xəstə daxil edilib. Xəstəlik adjuvant endokrin müalicə zamanı və ya tamamlandıqdan sonrakı 12 ayda irəliləmişdi və onlar əvvəllər lokal irəliləmiş və ya metastatik xəstəlik üçün sistemik müalicə almamışdılar. Birincili endokrin davamlılıq adjuvant endokrin müalicənin (ET) ilk 2 ilində residiv kimi, ikincili davamlılıq isə adjuvant ET-dən ən azı 2 il sonra və ya müalicə bitdikdən sonrakı 12 ayda residiv kimi müəyyən edilib.

Xəstələr inavolisib 9 mg və ya plasebo almaq üçün 1:1 nisbətində təsadüfi qruplara bölünüb. Hər iki qrup 21 gün ərzində gündə bir dəfə ağızdan 125 mg palbosiklib alıb, sonra 7 gün fasilə verilib (bu, 28 günlük müalicə siklini təşkil edib). Həmçinin fulvestrant 500 mg 1-ci siklin 1-ci və 15-ci günlərində, daha sonra hər 28 günlük siklin 1-ci günündə əzələdaxili tətbiq olunub.

Xəstələr xərçəng böyüyənə və ya qəbuledilməz yan təsirlər yaranana qədər müalicə alıblar.

Bu 325 xəstənin hormonal müalicəyə davamlılıqdan başqa aşağıdakı əlavə yüksək risk xüsusiyyətləri var idi:

• Xəstələrin 48%-i menopozdan əvvəlki dövrdə idi.
• 80%-ində visseral (daxili orqan) metastazları, 50%-sində qaraciyər tutulması var idi.

Digər xüsusiyyətlər:

• 38%-i Asiya mənşəli idi.
• 48%-i yalnız adjuvant tamoksifen istifadə etmişdi.

Nəticələr

Tədqiqatın əsas effektivlik meyarı proqressiyasız sağqalma (PFS) idi. Əlavə effektivlik meyarlarına ümumi sağqalma (OS), tədqiqatçının qiymətləndirdiyi obyektiv cavab göstəricisi (ORR) və cavabın davametmə müddəti (DOR) daxil idi.

Median izləmə müddəti 21,3 ay idi. Bu, şəxslərin yarısının daha uzun, digər yarısının daha qısa izlənilməsi deməkdir.

Median izləmə dövründə inavolisib, palbosiklib və fulvestrant alanlarda proqressiyasız sağqalma müddəti yalnız palbosiklib və fulvestrant alanlarla müqayisədə iki dəfədən çox uzun olub. Proqressiyasız sağqalma:

• İnavolisib, palbosiklib və fulvestrant alanlarda 15 ay
• Yalnız palbosiklib və fulvestrant alanlarda 7,3 ay
• Stratifikasiya edilmiş risk nisbəti (95% GA): HR 0,43 (0,32, 0,59) p<0,0001
• İnavolisib qrupunda 6-cı ayda PFS göstəricisi 82,9%-a çatıb, nəzarət qrupunda isə 55,9% olub. 12-ci ayda inavolisib qrupunda PFS 55,9%, nəzarət qrupunda 32,6% idi. 18-ci ayda bu göstəricilər % 46,2 və 21,2% olub.

Ümumi sağqalma məlumatı — xərçəngin böyüyüb-böyüməməsindən asılı olmayaraq şəxslərin nə qədər yaşaması — hələ təhlilə hazır deyildi, lakin inavolisib alanlarda daha yaxşı ümumi sağqalma meyli var idi.

İnavolisibin palbosiklib və fulvestrant ilə kombinasiyası PIK3CA mutasiyalı, hormon reseptoru müsbət, HER2-mənfi irəliləmiş süd vəzi xərçəngi xəstələri üçün yeni standart müalicə ola bilər.

İnavolisibin yan təsirləri

Nəticələr inavolisibin alpelisibdən daha az ağır yan təsir yaradacağına dair tədqiqatçıların ümidlərinin gerçəkləşdiyini irəli sürür.

İnavolisibin yaratdığı ən çox rast gəlinən (25%-dən çox) yan təsirlər:

• Ağ qan hüceyrələrinin sayının azalması
• Ağız yaraları
• Anemiya
• Yüksək qan şəkəri səviyyəsi
• İshal
• Ürəkbulanma
• Səpgi

Ağız yaraları, yüksək qan şəkəri, ishal və səpgi geniş yayılmış yan təsirlər olsa da, əksər şəxslərdə ciddi olmayıb:

• 5,6%-sında ciddi ağız yaraları olub
• 5,6%-sında ciddi yüksək qan şəkəri səviyyəsi olub
• 3,7%-sində ciddi ishal olub
• Heç bir şəxsdə ciddi səpgi olmayıb

İnavolisib, palbosiklib və fulvestrant alanların yalnız təxminən 7%-si yan təsirlərə görə müalicəni dayandırıb.

İnavolisib üçün tövsiyə olunan doza, gündə bir dəfə ac və ya tox qarına ağızdan 9 mg-dır. Müalicə xəstəlik irəliləyənə və ya qəbuledilməz toksiklik yaranana qədər davam etdirilməlidir. Palbosiklib və fulvestrant dozası üçün müvafiq resept məlumatına baxılmalıdır.