Инаволисиб получил одобрение FDA при гормоноположительном раке молочной железы с мутацией PIK3CA

10 октября 2024 года Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило для взрослых с резистентным к гормональной терапии, гормонорецептор-положительным (HR-положительным), отрицательным по рецептору 2 эпидермального фактора роста человека (HER2-отрицательным) местно-распространённым или метастатическим раком молочной железы с мутацией PIK3CA инаволисиб (Itovebi, Genentech, Inc.) в комбинации с палбоциклибом и фулвестрантом. Одобрение распространяется на пациентов с мутацией PIK3CA, выявленной с помощью теста, одобренного FDA, при рецидиве во время адъювантной эндокринной терапии или после неё.

FDA также одобрило диагностический тест FoundationOne Liquid CDx для выявления пациентов, подходящих для терапии инаволисибом, палбоциклибом и фулвестрантом.

Ранее, в 2019 году, для лечения рака молочной железы с мутацией PIK3CA одобрение FDA получил препарат Pimreva с действующим веществом алпелисиб . Новый одобренный FDA для лечения аналогичных пациентов препарат Itovebi с действующим веществом инаволисиб отличается от алпелисиба как эффективностью, так и побочными эффектами.

Что такое мутация PIK3CA и почему она важна при раке молочной железы?

При HR-положительном, HER2-отрицательном раке молочной железы мутация PIK3CA встречается в 40% случаев.

Эта мутация — важный фактор, влияющий на развитие рака и устойчивость к лечению. До данного одобрения единственным одобренным препаратом, нацеленным на мутацию PIK3CA, был ингибитор PI3K алпелисиб.

Ингибиторы PI3K блокируют путь PI3K, играющий важнейшую роль в выработке энергии и росте клеток. Мутации гена PIK3CA делают этот путь чрезмерно активным, способствуя неконтролируемому росту и выживанию раковых клеток. Блокируя его, ингибиторы PI3K направлены на остановку размножения и уничтожение раковых клеток.

Мутации гена PIK3CA приводят к образованию различных форм белка PI3K — изоформ. У PI3K несколько изоформ, одна из которых — альфа. Алпелисиб избирательно действует на альфа-изоформу и таким образом подавляет раковые клетки. Однако из-за этого механизма он может вызывать серьёзные побочные эффекты, особенно повышение уровня сахара в крови и тяжёлые кожные реакции, например сыпь и образование пузырей.

Инаволисиб не только нацелен на альфа-изоформу, но и действует на её мутантные формы. Исследователи полагают, что он может вызывать менее тяжёлые побочные эффекты, чем алпелисиб.

Одобрение FDA по результатам исследования INAVO120

Эффективность инаволисиба оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании INAVO120.

Главный результат: по сравнению с одними палбоциклибом и фулвестрантом добавление инаволисиба к этим препаратам увеличило выживаемость без прогрессирования (PFS) более чем вдвое.

В исследование включили 325 пациентов с эндокринорезистентным, HR-положительным, HER2-отрицательным местно-распространённым или метастатическим раком молочной железы с мутацией PIK3CA. Заболевание прогрессировало во время адъювантной эндокринной терапии либо в течение 12 месяцев после её завершения; ранее пациенты не получали системного лечения местно-распространённого или метастатического заболевания. Первичная эндокринная резистентность определялась как рецидив в первые 2 года адъювантной эндокринной терапии (ЭТ), а вторичная — как рецидив не ранее чем через 2 года адъювантной ЭТ или в течение 12 месяцев после её завершения.

Пациентов рандомизировали в соотношении 1:1 на инаволисиб 9 mg или плацебо. В обеих группах палбоциклиб 125 mg принимали внутрь один раз в сутки в течение 21 дня, после чего делали перерыв на 7 дней (28-дневный цикл). Кроме того, фулвестрант 500 mg вводили внутримышечно в 1-й и 15-й дни 1-го цикла, затем в 1-й день каждого 28-дневного цикла.

Лечение продолжали до роста опухоли или появления неприемлемых побочных эффектов.

Помимо резистентности к гормональной терапии, эти 325 пациентов имели дополнительные признаки высокого риска:

• 48% пациентов находились в пременопаузе.
• У 80% были висцеральные метастазы (во внутренних органах), у 50% — поражение печени.

Другие особенности:

• 38% — азиатского происхождения.
• 48% получали в адъювантном режиме только тамоксифен.

Результаты

Основным показателем эффективности в исследовании была выживаемость без прогрессирования (PFS) . Дополнительные показатели включали общую выживаемость (OS), частоту объективного ответа по оценке исследователя (ORR) и продолжительность ответа (DOR).

Медиана наблюдения составляла 21,3 месяца: половину участников наблюдали дольше, другую половину — меньше.

На момент медианы наблюдения выживаемость без прогрессирования у получавших инаволисиб, палбоциклиб и фулвестрант была более чем вдвое дольше, чем у получавших только палбоциклиб и фулвестрант. Выживаемость без прогрессирования:

• 15 месяцев при инаволисибе, палбоциклибе и фулвестранте
• 7,3 месяца при одних палбоциклибе и фулвестранте
• Стратифицированное отношение рисков (95% ДИ): HR 0,43 (0,32, 0,59), p<0,0001
• На 6-м месяце показатель PFS в группе инаволисиба достигал 82,9% против 55,9% в контрольной группе. На 12-м месяце PFS составляла 55,9% и 32,6% соответственно. На 18-м месяце — % 46,2 против 21,2%.

Данные общей выживаемости — продолжительности жизни независимо от роста рака — ещё не были готовы к анализу, однако у получавших инаволисиб отмечалась тенденция к улучшению общей выживаемости.

Комбинация инаволисиба, палбоциклиба и фулвестранта может стать новым стандартом лечения распространённого HR-положительного, HER2-отрицательного рака молочной железы с мутацией PIK3CA.

Побочные эффекты инаволисиба

Результаты позволяют предположить, что оправдались надежды исследователей на менее тяжёлые побочные эффекты инаволисиба по сравнению с алпелисибом.

Наиболее частые побочные эффекты инаволисиба (более чем у 25%):

• снижение числа лейкоцитов
• язвы во рту
• анемия
• повышение уровня сахара в крови
• диарея
• тошнота
• сыпь

Хотя язвы во рту, повышение уровня сахара в крови, диарея и сыпь встречались часто, у большинства они не были тяжёлыми:

• у 5,6% были тяжёлые язвы во рту
• у 5,6% было тяжёлое повышение уровня сахара в крови
• у 3,7% была тяжёлая диарея
• тяжёлой сыпи не было ни у одного участника

Лишь около 7% получавших инаволисиб, палбоциклиб и фулвестрант прекратили лечение из-за побочных эффектов.

Рекомендуемая доза инаволисиба — 9 mg внутрь один раз в сутки независимо от приёма пищи. Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Сведения о дозировании палбоциклиба и фулвестранта приведены в соответствующих инструкциях по применению.