Inavolisibul a primit aprobarea FDA pentru cancerul mamar cu receptori hormonali pozitivi și mutație PIK3CA

La 10 octombrie 2024, Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) a aprobat, pentru adulții cu cancer mamar rezistent la tratament hormonal, cu mutație PIK3CA, receptori hormonali (HR) pozitivi și receptor al factorului de creștere epidermal uman 2 (HER2) negativ, local avansat sau metastatic, medicamentul inavolisib (Itovebi, Genentech, Inc.), în asociere cu palbociclib și fulvestrant. Aprobarea include pacienții cu mutație PIK3CA identificată printr-un test aprobat de FDA și permite utilizarea la cei cu recidivă în timpul sau după tratamentul endocrin adjuvant.

FDA a aprobat și dispozitivul de diagnostic FoundationOne Liquid CDx, pentru identificarea pacienților eligibili pentru tratamentul cu inavolisib, palbociclib și fulvestrant.

Anterior, în 2019, pentru tratamentul cancerelor mamare cu mutație PIK3CA, FDA aprobase Pimreva, cu substanța activă alpelisib . Itovebi, cu substanța activă inavolisib, nou aprobat de FDA pentru pacienți aflați într-o situație similară, are caracteristici diferite de alpelisib atât privind eficacitatea, cât și reacțiile adverse.

Ce este mutația PIK3CA și ce importanță are în cancerul mamar?

În cancerele mamare HR-pozitive și HER2-negative, mutația PIK3CA este prezentă în 40% dintre cazuri.

Această mutație este un factor important care influențează dezvoltarea cancerului și rezistența la tratament. Înaintea acestei aprobări, singurul tratament aprobat care viza mutația PIK3CA era alpelisibul, un inhibitor PI3K.

Inhibitorii PI3K blochează calea PI3K, cu rol esențial în producția de energie și creșterea celulară. Mutațiile genei PIK3CA activează excesiv această cale, contribuind la creșterea necontrolată și supraviețuirea celulelor canceroase. Blocând-o, inhibitorii PI3K urmăresc să oprească proliferarea celulelor canceroase și să le distrugă.

Mutațiile genei PIK3CA determină formarea unor forme diferite ale proteinei PI3K, numite izoforme. PI3K are mai multe izoforme, printre care izoforma alfa. Alpelisibul vizează în special această izoformă, suprimând astfel celulele canceroase. Din cauza acestui mecanism de țintire, poate însă provoca reacții adverse grave, în special creșteri ale glicemiei și reacții cutanate severe, precum erupții și vezicule.

Inavolisibul vizează nu numai izoforma alfa, ci acționează și asupra formelor sale mutante. Cercetătorii consideră că ar putea avea reacții adverse mai puțin severe decât alpelisibul.

Aprobarea FDA pe baza studiului INAVO120

Eficacitatea inavolisibului a fost evaluată în INAVO120, un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric.

Ca rezultat principal al studiului, adăugarea inavolisibului la palbociclib și fulvestrant a determinat o creștere a supraviețuirii fără progresie (PFS), de peste două ori , comparativ cu tratamentul numai cu palbociclib și fulvestrant.

Studiul a inclus 325 de pacienți cu cancer mamar rezistent endocrin, cu mutație PIK3CA, HR-pozitiv, HER2-negativ, local avansat sau metastatic. Boala progresase în timpul tratamentului endocrin adjuvant sau în cele 12 luni de la încheierea acestuia, iar pacienții nu primiseră anterior tratament sistemic pentru boala local avansată ori metastatică. Rezistența endocrină primară a fost definită ca recidivă în primii 2 ani de tratament endocrin adjuvant (ET), iar cea secundară ca recidivă după cel puțin 2 ani de ET adjuvant sau în cele 12 luni de la încheierea tratamentului.

Pacienții au fost randomizați în raport 1:1 pentru a primi inavolisib 9 mg sau placebo. Ambele grupuri au primit palbociclib 125 mg oral, o dată pe zi, timp de 21 de zile, urmate de o pauză de 7 zile (un ciclu terapeutic de 28 de zile). În plus, fulvestrant 500 mg a fost administrat intramuscular în zilele 1 și 15 ale ciclului 1, apoi în ziua 1 a fiecărui ciclu de 28 de zile.

Pacienții au primit tratament până la creșterea cancerului sau apariția unor reacții adverse inacceptabile.

Pe lângă rezistența la tratamentul hormonal, cei 325 de pacienți prezentau următoarele caracteristici suplimentare de risc ridicat:

• 48% se aflau înainte de menopauză.
• 80% aveau metastaze viscerale (în organele interne), iar 50% afectare hepatică.

Alte caracteristici:

• 38% erau asiatici.
• 48% utilizaseră numai tamoxifen adjuvant.

Rezultate

Principalul criteriu de eficacitate al studiului a fost supraviețuirea fără progresie (PFS) . Criteriile suplimentare au inclus supraviețuirea globală (OS), rata răspunsului obiectiv evaluată de investigator (ORR) și durata răspunsului (DOR).

Durata mediană a urmăririi a fost de 21,3 luni. Aceasta înseamnă că jumătate dintre persoane au fost urmărite mai mult, iar cealaltă jumătate mai puțin timp.

La urmărirea mediană, supraviețuirea fără progresie a celor care au primit inavolisib, palbociclib și fulvestrant a fost de peste două ori mai lungă decât a celor care au primit numai palbociclib și fulvestrant. Supraviețuirea fără progresie a fost:

• 15 luni la cei care au primit inavolisib, palbociclib și fulvestrant
• 7,3 luni la cei care au primit numai palbociclib și fulvestrant
• Raportul de hazard stratificat (95% CI): HR 0,43 (0,32, 0,59) p<0,0001
• La luna 6, rata PFS a atins 82,9% în brațul inavolisib, față de 55,9% în brațul de control. La luna 12, PFS a fost de 55,9% în grupul inavolisib și de 32,6% în grupul de control. La luna 18, ratele au fost de % 46,2, față de 21,2%.

Datele privind supraviețuirea globală — cât au trăit persoanele, indiferent dacă tumora a crescut sau nu — nu erau încă pregătite pentru analiză, însă exista o tendință către o supraviețuire globală mai bună la cei care au primit inavolisib.

Asocierea inavolisibului cu palbociclib și fulvestrant ar putea deveni un nou standard terapeutic pentru pacienții cu cancer mamar avansat, cu mutație PIK3CA, receptori hormonali pozitivi și HER2-negativ.

Reacții adverse ale inavolisibului

Rezultatele sugerează că inavolisibul a îndeplinit speranțele cercetătorilor privind reacții adverse mai puțin severe decât cele ale alpelisibului.

Cele mai frecvente reacții adverse ale inavolisibului (peste 25%) au fost:

• număr scăzut de globule albe
• leziuni în cavitatea bucală
• anemie
• niveluri crescute ale glicemiei
• diaree
• greață
• erupții cutanate

Deși leziunile bucale, hiperglicemia, diareea și erupțiile cutanate au fost frecvente, pentru majoritatea persoanelor nu au fost severe:

• 5,6% au avut leziuni bucale severe
• 5,6% au avut hiperglicemie severă
• 3,7% au avut diaree severă
• nicio persoană nu a avut erupții cutanate severe

Doar aproximativ 7% dintre persoanele care au primit inavolisib, palbociclib și fulvestrant au întrerupt tratamentul din cauza reacțiilor adverse.

Doza recomandată de inavolisib este de 9 mg oral, o dată pe zi, cu sau fără alimente. Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau apariția unei toxicități inacceptabile. Pentru dozele de palbociclib și fulvestrant trebuie consultate informațiile de prescriere corespunzătoare.