Inavolisib erhält FDA-Zulassung bei hormonrezeptorpositivem Brustkrebs mit PIK3CA-Mutation

Am 10. Oktober 2024 genehmigte die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA für erwachsene Patienten mit endokrin resistentem, PIK3CA-mutiertem, hormonrezeptorpositivem (HR-positivem), humanem epidermalem Wachstumsfaktorrezeptor-2-negativem (HER2-negativem), lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs Inavolisib (Itovebi, Genentech, Inc.) in Kombination mit Palbociclib und Fulvestrant. Die Zulassung umfasst Patienten mit einer durch einen FDA-zugelassenen Test nachgewiesenen PIK3CA-Mutation und ermöglicht den Einsatz bei einem Rückfall während oder nach einer adjuvanten endokrinen Therapie.

Die FDA genehmigte außerdem den diagnostischen Test FoundationOne Liquid CDx, um Patienten zu identifizieren, die für die Behandlung mit Inavolisib, Palbociclib und Fulvestrant geeignet sind.

Bereits 2019 hatte zur Behandlung von Brustkrebs mit einer PIK3CA-Mutation Pimreva mit dem Wirkstoff Alpelisib die FDA-Zulassung erhalten. Das nun für vergleichbare Patienten zugelassene Itovebi mit dem Wirkstoff Inavolisib unterscheidet sich sowohl hinsichtlich der Wirksamkeit als auch der Nebenwirkungen von Alpelisib.

Was ist eine PIK3CA-Mutation? Ihre Bedeutung bei Brustkrebs

Bei HR-positiven, HER2-negativen Brustkrebserkrankungen liegt in 40% der Fälle eine PIK3CA-Mutation vor.

Diese Mutation ist ein wichtiger Faktor für die Entstehung von Krebs und die Entwicklung von Therapieresistenzen. Vor dieser Zulassung war Alpelisib als PI3K-Inhibitor die einzige zugelassene Behandlung, die gezielt gegen eine PIK3CA-Mutation gerichtet war.

PI3K-Inhibitoren blockieren den PI3K-Signalweg, der für die Energiegewinnung und das Wachstum von Zellen entscheidend ist. Mutationen im PIK3CA-Gen führen zu einer übermäßigen Aktivierung dieses Signalwegs und fördern so das unkontrollierte Wachstum und Überleben von Krebszellen. Durch die Blockade dieses Signalwegs sollen PI3K-Inhibitoren die Vermehrung der Krebszellen stoppen und sie zerstören.

Mutationen im PIK3CA-Gen führen zur Bildung verschiedener Formen des PI3K-Proteins, sogenannter Isoformen. Von PI3K gibt es mehrere Isoformen, darunter die Alpha-Isoform. Alpelisib richtet sich gezielt gegen diese Alpha-Isoform und hemmt dadurch Krebszellen. Aufgrund dieses Wirkmechanismus kann Alpelisib jedoch erhebliche Nebenwirkungen verursachen, insbesondere erhöhte Blutzuckerwerte und schwere Hautreaktionen wie Ausschlag und Blasenbildung.

Inavolisib richtet sich ebenfalls gegen die Alpha-Isoform, wirkt darüber hinaus aber auch auf deren mutierte Formen. Die Forschenden gehen davon aus, dass Inavolisib weniger ausgeprägte Nebenwirkungen als Alpelisib verursachen könnte.

FDA-Zulassung auf Grundlage der INAVO120-Studie

Die Wirksamkeit von Inavolisib wurde in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Studie INAVO120 untersucht.

Das wichtigste Ergebnis der Studie war, dass die Ergänzung von Inavolisib zu Palbociclib und Fulvestrant im Vergleich zu Palbociclib plus Fulvestrant allein die progressionsfreie Überlebenszeit (PFS) auf mehr als das Doppelte verlängerte.

Die Studie umfasste 325 Patienten mit endokrin resistentem, PIK3CA-mutiertem, HR-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs. Ihre Erkrankung war während der adjuvanten endokrinen Therapie oder innerhalb von 12 Monaten nach deren Abschluss fortgeschritten. Sie hatten zuvor keine systemische Behandlung ihrer lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung erhalten. Eine primäre endokrine Resistenz wurde als Rückfall innerhalb der ersten 2 Jahre der adjuvanten endokrinen Therapie (ET) definiert. Als sekundäre endokrine Resistenz galt ein Rückfall mindestens 2 Jahre nach Beginn der adjuvanten ET oder innerhalb von 12 Monaten nach deren Abschluss.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten 9 mg Inavolisib oder Placebo. Beide Gruppen nahmen zudem 125 mg Palbociclib einmal täglich über 21 Tage oral ein, gefolgt von einer Behandlungspause von 7 Tagen; dies ergab einen Therapiezyklus von 28 Tagen. Zusätzlich wurden 500 mg Fulvestrant am 1. und 15. Tag des 1. Zyklus und anschließend am 1. Tag jedes 28-tägigen Zyklus intramuskulär verabreicht.

Die Patienten wurden bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung oder bis zum Auftreten nicht hinnehmbarer Nebenwirkungen behandelt.

Neben der Resistenz gegenüber der Hormontherapie wiesen diese 325 Patienten weitere Hochrisikomerkmale auf:

• 48% der Patienten waren prämenopausal.
• 80% hatten viszerale Metastasen, also Metastasen in inneren Organen; bei 50% war die Leber betroffen.

Weitere Merkmale:

• 38% waren asiatischer Herkunft.
• 48% hatten adjuvant ausschließlich Tamoxifen erhalten.

Ergebnisse

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS). Weitere Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (OS), die durch die Prüfärzte beurteilte objektive Ansprechrate (ORR) und die Ansprechdauer (DOR).

Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 21,3 Monate. Dies bedeutet, dass die Hälfte der Teilnehmer länger und die andere Hälfte kürzer nachbeobachtet wurde.

Bei der medianen Nachbeobachtung war die progressionsfreie Überlebenszeit unter Inavolisib plus Palbociclib und Fulvestrant mehr als doppelt so lang wie unter Palbociclib und Fulvestrant allein. Das progressionsfreie Überleben betrug:

• 15 Monate bei Personen, die Inavolisib, Palbociclib und Fulvestrant erhielten
• 7,3 Monate bei Personen, die nur Palbociclib und Fulvestrant erhielten
• Stratifizierte Hazard Ratio (95%-KI): HR 0,43 (0,32, 0,59), p<0,0001
• Im Inavolisib-Arm lag die PFS-Rate nach 6 Monaten bei 82,9%, im Kontrollarm bei 55,9%. Nach 12 Monaten betrug die PFS-Rate 55,9% in der Inavolisib-Gruppe und 32,6% in der Kontrollgruppe. Nach 18 Monaten lagen die Raten bei 46,2% gegenüber 21,2%.

Die Daten zum Gesamtüberleben – also dazu, wie lange die Teilnehmer unabhängig vom Fortschreiten ihrer Krebserkrankung lebten – waren noch nicht auswertungsreif. Unter Inavolisib zeigte sich jedoch ein Trend zu einem besseren Gesamtüberleben.

Die Kombination von Inavolisib mit Palbociclib und Fulvestrant könnte für Patienten mit PIK3CA-mutiertem, hormonrezeptorpositivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs zu einer neuen Standardtherapie werden.

Nebenwirkungen von Inavolisib

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass sich die Hoffnung der Forschenden auf weniger schwere Nebenwirkungen unter Inavolisib als unter Alpelisib erfüllt hat.

Die häufigsten durch Inavolisib verursachten Nebenwirkungen (bei mehr als 25%) waren:

• niedrige Zahl weißer Blutkörperchen
• Entzündungen und wunde Stellen im Mund
• Anämie
• erhöhte Blutzuckerwerte
• Durchfall
• Übelkeit
• Hautausschlag

Obwohl wunde Stellen im Mund, erhöhte Blutzuckerwerte, Durchfall und Hautausschlag häufig auftraten, waren sie bei den meisten Betroffenen nicht schwerwiegend:

• 5,6% hatten schwere wunde Stellen im Mund
• 5,6% hatten stark erhöhte Blutzuckerwerte
• 3,7% hatten schweren Durchfall
• Niemand hatte einen schweren Hautausschlag

Nur etwa 7% der mit Inavolisib, Palbociclib und Fulvestrant behandelten Personen brachen die Therapie wegen Nebenwirkungen ab.

Die empfohlene Dosierung von Inavolisib beträgt 9 mg einmal täglich oral, unabhängig von den Mahlzeiten. Die Behandlung sollte bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten nicht hinnehmbarer Toxizität fortgeführt werden. Die Dosierungsangaben für Palbociclib und Fulvestrant sind den jeweiligen Fachinformationen zu entnehmen.