ایناوولیسیب برای سرطان پستان هورمون‌مثبت دارای جهش PIK3CA تأیید FDA را دریافت کرد

در 10 اکتبر 2024، سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA)، برای بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان پستان موضعی پیشرفته یا متاستاتیک، مقاوم به درمان هورمونی، دارای جهش PIK3CA، گیرندهٔ هورمونی (HR) مثبت و گیرندهٔ فاکتور رشد اپیدرمی انسانی 2 (HER2) منفی، داروی ایناوولیسیب (Itovebi، Genentech, Inc.) را همراه با پالبوسیکلیب و فولوسترانت تأیید کرد. این تأیید بیماران دارای جهش PIK3CA شناسایی‌شده با آزمایش تأییدشده توسط FDA را در بر می‌گیرد و در بیمارانی قابل استفاده خواهد بود که پس از درمان اندوکرین کمکی یا حین آن دچار عود شده‌اند.

FDA همچنین دستگاه تشخیصی موسوم به آزمایش FoundationOne Liquid CDx را برای تعیین بیماران مناسب درمان با ایناوولیسیب، پالبوسیکلیب و فولوسترانت تأیید کرد.

پیش‌تر، در 2019، برای درمان سرطان‌های پستان دارای جهش PIK3CA، Pimreva با مادهٔ مؤثرهٔ آلپلیسیب تأیید FDA را دریافت کرده بود. داروی Itovebi با مادهٔ مؤثرهٔ ایناوولیسیب، که به‌تازگی برای بیماران مشابه تأیید FDA گرفته است، هم از نظر اثربخشی و هم عوارض، ویژگی‌هایی متفاوت از آلپلیسیب دارد.

جهش PIK3CA چیست؟ اهمیت آن برای سرطان پستان

در سرطان‌های پستان HR مثبت و HER2 منفی، در 40% موارد جهش PIK3CA وجود دارد.

این جهش عامل مهمی است که بر ایجاد سرطان و مقاومت به درمان اثر می‌گذارد. پیش از این تأیید، تنها درمان تأییدشدهٔ هدف‌گیرندهٔ جهش PIK3CA، آلپلیسیب، یک مهارکنندهٔ PI3K، بود.

مهارکننده‌های PI3K مسیر PI3K را، که در تولید انرژی و رشد سلولی نقشی حیاتی دارد، مسدود می‌کنند. جهش‌های ژن PIK3CA این مسیر را بیش‌فعال می‌کنند و به رشد کنترل‌نشده و بقای سلول‌های سرطانی کمک می‌کنند. هدف مهارکننده‌های PI3K، متوقف‌کردن تکثیر سلول‌های سرطانی و ازبین‌بردن آن‌ها با مسدودکردن این مسیر است.

جهش‌های ژن PIK3CA موجب ایجاد شکل‌های مختلف پروتئین PI3K، یعنی ایزوفرم‌ها، می‌شوند. PI3K چند ایزوفرم دارد که یکی از آن‌ها ایزوفرم آلفا است. آلپلیسیب به‌ویژه این ایزوفرم آلفا را هدف می‌گیرد و از این طریق سلول‌های سرطانی را سرکوب می‌کند. اما به دلیل این سازوکار هدف‌گیری، آلپلیسیب می‌تواند عوارض جدی، به‌ویژه قند خون بالا و واکنش‌های شدید پوستی مانند بثورات و تاول، ایجاد کند.

ایناوولیسیب علاوه بر هدف‌گیری ایزوفرم آلفا، بر شکل‌های جهش‌یافتهٔ آن نیز اثر می‌گذارد. پژوهشگران تصور می‌کنند ایناوولیسیب ممکن است در مقایسه با آلپلیسیب عوارض کم‌شدت‌تری داشته باشد.

تأیید FDA بر پایهٔ مطالعهٔ INAVO120

اثربخشی ایناوولیسیب در مطالعهٔ تصادفی‌شده، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما و چندمرکزی INAVO120 ارزیابی شد.

به‌عنوان مهم‌ترین نتیجهٔ مطالعه، افزودن ایناوولیسیب به پالبوسیکلیب و فولوسترانت، در مقایسه با پالبوسیکلیب به‌علاوهٔ فولوسترانت به‌تنهایی، مدت بقای بدون پیشرفت بیماری (PFS), را بیش از دو برابر طولانی کرد.

325 بیمار مبتلا به سرطان پستان موضعی پیشرفته یا متاستاتیک، مقاوم به درمان اندوکرین، دارای جهش PIK3CA، HR مثبت و HER2 منفی وارد مطالعه شدند. بیماری این بیماران حین درمان اندوکرین کمکی یا ظرف 12 ماه پس از پایان آن پیشرفت کرده بود و پیش‌تر برای بیماری موضعی پیشرفته یا متاستاتیک، درمان سیستمیک نگرفته بودند. مقاومت اولیهٔ اندوکرین به‌صورت عود در 2 سال نخست درمان اندوکرین کمکی (ET) تعریف شد و مقاومت ثانویه، عود دست‌کم 2 سال پس از ET کمکی یا ظرف 12 ماه پس از پایان درمان بود.

بیماران با نسبت 1:1 برای دریافت ایناوولیسیب 9 mg یا دارونما تخصیص تصادفی یافتند. هر دو گروه پالبوسیکلیب خوراکی 125 mg را روزی یک بار به مدت 21 روز دریافت کردند و سپس 7 روز وقفهٔ درمان داشتند که یک چرخهٔ درمانی 28 روزه را تشکیل می‌داد. فولوسترانت 500 mg نیز در روزهای 1. و 15. چرخهٔ 1. و سپس در روز 1. هر چرخهٔ 28 روزه به‌صورت داخل‌عضلانی تجویز شد.

بیماران تا رشد سرطان یا بروز عوارض غیرقابل قبول، درمان را دریافت کردند.

این 325 بیمار علاوه بر مقاومت به درمان هورمونی، ویژگی‌های پرخطر زیر را داشتند:

• 48% بیماران پیش از یائسگی بودند.
• 80% متاستاز احشایی (اندام‌های داخلی) و 50% درگیری کبد داشتند.

سایر ویژگی‌ها:

• 38% آسیایی بودند.
• 48% فقط تاموکسیفن کمکی مصرف کرده بودند.

نتایج

معیار اصلی اثربخشی مطالعه، بقای بدون پیشرفت (PFS) بود. معیارهای اضافی اثربخشی شامل بقای کلی (OS)، نرخ پاسخ عینی ارزیابی‌شده توسط پژوهشگر (ORR) و مدت پاسخ (DOR) بودند.

میانهٔ مدت پیگیری 21.3 ماه بود؛ یعنی نیمی از افراد مدت طولانی‌تر و نیم دیگر مدت کوتاه‌تری پیگیری شده بودند.

در میانهٔ مدت پیگیری، بقای بدون پیشرفت در دریافت‌کنندگان ایناوولیسیب، پالبوسیکلیب و فولوسترانت، بیش از دو برابر کسانی بود که فقط پالبوسیکلیب و فولوسترانت گرفتند. بقای بدون پیشرفت:

• 15 ماه در دریافت‌کنندگان ایناوولیسیب، پالبوسیکلیب و فولوسترانت
• 7.3 ماه در دریافت‌کنندگان پالبوسیکلیب و فولوسترانت به‌تنهایی
• نسبت خطر طبقه‌بندی‌شده (95% GA): HR 0.43 (0.32, 0.59) p<0.0001
• در بازوی ایناوولیسیب، نرخ PFS در ماه 6. به 82.9% رسید، در حالی که در بازوی کنترل 55.9% بود. تا ماه 12.، PFS در گروه ایناوولیسیب 55.9% و در گروه کنترل 32.6% بود. تا ماه 18.، این نرخ‌ها % 46.2 در برابر 21.2% بودند.

اطلاعات بقای کلی، یعنی مدت زندگی افراد صرف‌نظر از رشد یا عدم رشد سرطان، هنوز برای تحلیل آماده نبود، اما در افراد دریافت‌کنندهٔ ایناوولیسیب روندی به‌سوی بقای کلی بهتر وجود داشت.

ترکیب ایناوولیسیب با پالبوسیکلیب و فولوسترانت ممکن است درمان استاندارد تازه‌ای برای بیماران مبتلا به سرطان پستان پیشرفتهٔ دارای جهش PIK3CA، گیرندهٔ هورمونی مثبت و HER2 منفی باشد.

عوارض ایناوولیسیب

نتایج مطرح می‌کنند که ایناوولیسیب امید پژوهشگران به عوارض کم‌شدت‌تر نسبت به آلپلیسیب را برآورده کرده است.

شایع‌ترین عوارض ناشی از ایناوولیسیب (بیش از 25%):

• شمار پایین گلبول‌های سفید
• زخم دهان
• کم‌خونی
• قند خون بالا
• اسهال
• تهوع
• بثورات پوستی

و اگرچه زخم دهان، قند خون بالا، اسهال و بثورات پوستی عوارض شایع بودند، در بیشتر افراد شدید نبودند:

• 5.6% زخم دهان شدید داشتند
• 5.6% قند خون بالای شدید داشتند
• 3.7% اسهال شدید داشتند
• هیچ‌کس بثورات پوستی شدید نداشت

تنها حدود 7% دریافت‌کنندگان ایناوولیسیب، پالبوسیکلیب و فولوسترانت به دلیل عوارض، درمان را قطع کردند.

دوز توصیه‌شدهٔ ایناوولیسیب، مصرف خوراکی 9 mg یک بار در روز، با غذا یا بدون غذا است. درمان باید تا پیشرفت بیماری یا ایجاد سمیت غیرقابل قبول ادامه یابد. برای اطلاعات دوز پالبوسیکلیب و فولوسترانت باید به اطلاعات تجویز مربوط مراجعه شود.